中藥多酚類成分抗腫瘤表觀遺傳機制的研究進展

王 琴，楊 斌，顧 健，龔普陽

中藥多酚類成分抗腫瘤表觀遺傳機制的研究進展

王 琴，楊 斌，顧 健，龔普陽*

西南民族大學(xué)藥學(xué)院 四川 成都 610041

表觀遺傳調(diào)控紊亂導(dǎo)致的基因表達異常是腫瘤的發(fā)生的重要特征之一。近年來，中藥活性成分調(diào)控腫瘤表觀遺傳機制研究成為熱點。多酚是多種抗腫瘤中藥的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。姜黃素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、白藜蘆醇、槲皮素和原花青素等可通過多種表觀遺傳機制調(diào)控腫瘤抑制基因或癌基因的表達，發(fā)揮抗腫瘤作用。通過對代表性中藥多酚類成分調(diào)節(jié)DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA等表觀遺傳方面發(fā)揮抗腫瘤的作用進行綜述，為中藥對腫瘤的干預(yù)治療提供理論依據(jù)和研究策略。

表觀遺傳；多酚；腫瘤；DNA甲基化；組蛋白修飾；姜黃素；表沒食子兒茶素沒食子酸酯；白藜蘆醇；槲皮素；原花青素

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多基因多途徑參與的復(fù)雜生物學(xué)進程，主要涉及經(jīng)典和表觀遺傳學(xué)等調(diào)控方式。其中，表觀遺傳調(diào)控憑借其動態(tài)及可逆的特點成為當(dāng)前腫瘤防治的研究熱點，且干預(yù)表觀遺傳調(diào)控也為抗腫瘤藥物研發(fā)提供了新方向和新策略[1]。表觀遺傳學(xué)主要研究在細胞核DNA序列不改變的情況下，基因功能的可逆、可遺傳的改變，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色體重塑和非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）調(diào)控等。表觀遺傳修飾異常，會造成細胞產(chǎn)生基因表達的多樣性，在復(fù)雜的生物進程中影響胚胎發(fā)育、干細胞分化、衰老，甚至導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。目前已陸續(xù)開發(fā)出多種基于表觀遺傳調(diào)控機制的抑制腫瘤生長的廣譜性小分子藥物，如阿扎胞苷、地西他濱、伏立諾他和羅米地辛等已通過美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）認(rèn)證[2]。然而，現(xiàn)有的調(diào)控表觀遺傳修飾的藥物對腫瘤的抑制效果有限，且存在不可忽視的不良反應(yīng)。因此，開發(fā)新的具有調(diào)控腫瘤表觀遺傳修飾的活性天然產(chǎn)物具有重要的臨床意義。

中藥針對腫瘤的治療具有特殊優(yōu)勢及顯著療效，單味中藥及復(fù)方可對腫瘤的多個靶點和通路發(fā)揮調(diào)控作用。由于中藥有效成分具有多樣性、復(fù)雜性，因此其抗腫瘤機制也非常復(fù)雜。多酚類化合物作為廣泛存在于多種中藥中的天然代謝產(chǎn)物，其種類繁多，具有良好的抗氧化、抗炎、抗纖維化和抗腫瘤等多重生物藥理活性，同時低毒性、無蓄積是潛在的可用于食品和藥品的極具開發(fā)價值的活性成分[3-4]。隨著對中藥藥理研究的不斷深入，多酚類成分包括姜黃素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）、白藜蘆醇、槲皮素、原花青素等顯示出不同的抗腫瘤機制，如調(diào)節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、刺激細胞自噬及抑制腫瘤血管生成等[5]。其中，多酚基于表觀遺傳機制調(diào)控腫瘤抑制基因或癌基因的表達，進而發(fā)揮抗腫瘤療效的作用引起廣泛關(guān)注[6]。本文從中藥多酚類有效成分對DNA甲基化、組蛋白修飾和ncRNA調(diào)控等腫瘤表觀遺傳修飾的作用及機制進行綜述，為中藥對腫瘤的干預(yù)治療提供理論依據(jù)和研究策略。

1 腫瘤的表觀遺傳修飾

腫瘤發(fā)生的病因不僅僅局限于基因突變或染色體畸變等遺傳變異，也涉及基于非核苷酸序列改變的表觀遺傳修飾異常[7-8]。表觀遺傳學(xué)是研究基因表達的科學(xué)，主要指在DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達可逆、可遺傳的改變，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和ncRNA調(diào)控等。異常的表觀遺傳修飾可以通過改變核小體間或核小體內(nèi)部的非共價作用，進而影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，調(diào)控基因的表達與功能，誘發(fā)腫瘤的形成[9]。因此，表觀遺傳修飾可為腫瘤患者的早期檢測、風(fēng)險評估和預(yù)后提供重要的潛在分子標(biāo)志物[10]。

1.1 DNA甲基化

1948年，在牛胸腺組織中首次發(fā)現(xiàn)DNA的甲基化修飾，這是最早發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳修飾方式[11]。在哺乳動物中，DNA甲基化主要指在甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase，DNMT）的催化下，以s-腺苷甲硫氨酸作為甲基供體，DNA中胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤（cytosinephosphate-guanine，CpG）2個核苷酸中的胞嘧啶的C-5選擇性地添加甲基，形成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）的過程[12]。隨著基因測序技術(shù)的不斷發(fā)展，檢測發(fā)現(xiàn)70%的CpG位于基因啟動子區(qū)域，當(dāng)基因啟動子區(qū)域的CpG島發(fā)生5mC修飾時，可招募序列特異性甲基化結(jié)合蛋白（methyl-CpG-bindingprotein，MeCP）與甲基化的CpG島結(jié)合，通過級聯(lián)控制調(diào)控基因的表達[13-14]。此外，6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenine，6mA）、7-甲基鳥嘌呤（7-methylguanine，7mG）在調(diào)控基因表達方面也具有特殊的作用[15-16]。

與正常細胞相比，腫瘤細胞中某些DNA修復(fù)基因和抑癌基因出現(xiàn)轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)域甲基化水平升高的現(xiàn)象，最終導(dǎo)致修復(fù)基因和抑癌基因在細胞內(nèi)表達失活，促進腫瘤發(fā)生[17-18]。如腫瘤抑制因子Ras相關(guān)結(jié)構(gòu)域家族成員1A（Ras association domain family 1A，）轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)域的高甲基化導(dǎo)致其在乳腺癌和卵巢癌中表達失活[19]。同時，在腫瘤的發(fā)展過程中往往也伴隨著抑癌基因啟動子區(qū)域的甲基化程度逐漸上調(diào)，研究顯示在正常肝組織、鄰近非肝癌組織、肝結(jié)節(jié)非典型增生及肝癌組織4個階段中抑癌基因呈現(xiàn)逐漸遞增的甲基化水平[20]。此外，抑癌基因的異常甲基化往往也與、DNA甲基雙加氧酶等表觀遺傳修飾酶的基因表達情況密切相關(guān)。的異常表達在肝癌的轉(zhuǎn)移、侵襲、發(fā)生和發(fā)展中具有促進作用[21]。異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，）突變與成人膠質(zhì)瘤G-CIMP表型亦密切相關(guān)[22]。目前已陸續(xù)開發(fā)出多種針對DNA甲基化修飾酶的廣譜性小分子藥物，其中阿扎胞苷和地西他濱已被FDA批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤及急性粒細胞白血病的治療[2,23]。

1.2 組蛋白修飾

組蛋白修飾是表觀遺傳的重要組成部分，核小體核心組蛋白的-末端常發(fā)生翻譯后修飾，包括乙酰化、甲基化、磷酸化、糖基化和ADP核糖基化等，其中組蛋白的乙酰化修飾在調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄中起著重要作用[24]。組蛋白乙酰化是由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histoneacetyltransferase，HATs）和組蛋白去乙酰酶（histone deacetylase，HDACs）2個酶家族調(diào)節(jié)的動態(tài)過程[25]。HATs可催化乙酰基轉(zhuǎn)移至核心組蛋白氨基末端特定賴氨酸殘基上修飾調(diào)控轉(zhuǎn)錄激活。HDACs則移去組蛋白賴氨酸殘基上的乙酰基，抑制轉(zhuǎn)錄[26]。此外，組蛋白甲基化修飾主要由蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（protein arginase methyltransferase，PRMT）、組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（histone lysine methyl-transferases，HKMT）和基因增強子同源物2（enhancer of Zeste homolog 2，EZH2）進行催化[27]。

組蛋白的修飾在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的調(diào)控作用。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶P300可通過調(diào)控Wnt/β-連環(huán)蛋白通路影響結(jié)腸癌細胞凋亡[28]。在視網(wǎng)膜母細胞瘤中，組蛋白H3第9位賴氨酸殘基（histone H3 lysine 9，H3K9）的異常乙酰化使得視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白質(zhì)結(jié)合的鋅指蛋1（retinoblastoma protein-interacting zinc finger gene1，）基因沉默，促進腫瘤的發(fā)展[29]。此外，作為不同的表觀遺傳修飾方式，組蛋白乙酰化與DNA甲基化之間也存在重要的交互作用，如MeCP與甲基化的CpG結(jié)合后可與SIN3轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白家族成員A結(jié)合，并進一步與異二聚體Mad/Max形成復(fù)合物，募集HDACs[30]。目前，已有多種組蛋白去乙酰酶抑制劑進入抗腫瘤藥物臨床I期和II期試驗[31-32]。伏立諾他、貝利司他、羅米地辛和帕比司他已被FDA批準(zhǔn)用于多種腫瘤的治療[2]。

1.3 ncRNA調(diào)控

ncRNA是指不編碼蛋白質(zhì)的RNA。人類基因組中，約98%的基因不具備編碼為蛋白質(zhì)的能力，其均從DNA轉(zhuǎn)錄為非編碼RNA執(zhí)行功能。ncRNA包括4類：長鏈ncRNA（long ncRNA，lncRNA）、微小RNA（microRNA，miRNA）、環(huán)狀RNA（circular RNA，circRNA）及小干擾RNA等。大量研究表明，ncRNA作為關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子可通過調(diào)控氧化應(yīng)激、炎癥和細胞凋亡等機制對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療具有重要作用[33-34]。

miRNA是長度為18～22個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，可通過與mRNA的結(jié)合抑制mRNA的翻譯或促進mRNA降解，進而在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控基因的表達。約有30%的人類蛋白質(zhì)基因組由miRNA調(diào)控其表達[35]。lncRNA也可以參與miRNA的調(diào)節(jié)。一方面，通過與miRNA競爭結(jié)合mRNA非翻譯區(qū)UTR，充當(dāng)競爭性內(nèi)源RNA；另一方面，lncRNA可以充當(dāng)miRNA的前體，通過直接生成miRNA而發(fā)揮調(diào)控作用[36]。Calin等[37]首次在慢性淋巴白血病中發(fā)現(xiàn)，和基因表達缺失可促進腫瘤的發(fā)生。隨后，研究發(fā)現(xiàn)與正常組織相比，結(jié)腸癌患者組織中和表達下調(diào)，和表達升高，并且糞便中的異常表達可作為結(jié)腸癌篩查的重要指標(biāo)[38]。同時，miRNA在調(diào)控腫瘤血管生成方面也具有重要作用。可通過調(diào)控磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/缺氧誘導(dǎo)因子-1/血管內(nèi)皮生長因子信號通路抑制腫瘤血管的生成[39]。Xu等[40]發(fā)現(xiàn)在胃癌組織中l(wèi)ncRNA H19呈現(xiàn)高表達，并且與DNA甲基化的調(diào)控相互作用，進而調(diào)控胃癌的發(fā)生。此外，作為環(huán)狀ncRNA的代表，circRNA在細胞中分布廣泛，已成為新型腫瘤生物標(biāo)志物和治療靶標(biāo)。circRNA可與RNA聚合酶II相互作用并與典型剪接競爭，或直接與RNA結(jié)合蛋白相互作用調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。研究表明circ-SMARCA5可通過海綿化和促進抑癌基因組織金屬蛋白酶抑制因子3的表達，進而抑制肝癌細胞的增殖和侵襲[41]。

與經(jīng)典遺傳理論相比，表觀遺傳學(xué)為腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療開辟了全新的方向。自2004年FDA批準(zhǔn)第1個表觀遺傳調(diào)控小分子藥物阿扎胞苷以來，表觀遺傳學(xué)藥物邁出了從理論到應(yīng)用的一步。隨后十多年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了多個表觀遺傳藥物，開啟了腫瘤治療的新篇章，見表1。然而，除了針對少數(shù)的實體瘤、T細胞淋巴瘤、復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤等有較好的療效以外，這些表觀遺傳藥物在晚期腫瘤中的療效有限，并且其作用靶點廣泛，脫靶效應(yīng)可引起骨髓抑制和中樞神經(jīng)毒性，對病人有著不可忽視的不良反應(yīng)[42-43]。開發(fā)新的具有調(diào)控腫瘤表觀遺傳修飾的活性天然產(chǎn)物具有重要的臨床意義。

表1 FDA批準(zhǔn)用于腫瘤治療的表觀遺傳調(diào)控藥物

Table 1 Epigenetic regulatory agents approved by FDA for tumor therapy

藥物抑制劑種類臨床應(yīng)用 阿扎胞苷、地西他濱DNMT急性髓細胞白血病、慢性粒單核細胞白血病、骨髓增生異常綜合征 伏立諾他、羅米地辛、貝利司他、帕比司他等HDAC皮膚T細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤 恩西地平IDH2急性髓細胞白血病 艾伏尼布IDH1急性髓細胞白血病 他澤司他EZH2上皮樣肉瘤和復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤

2 中藥多酚類化合物基于表觀遺傳調(diào)控發(fā)揮抗腫瘤作用

多酚為多羥基類化合物的總稱，是多種中藥重要的活性次生代謝物。根據(jù)多酚所含苯環(huán)的數(shù)量及結(jié)構(gòu)元素單元可將多酚分為酚酸類、類黃酮、二苯乙烯類和木脂素類[44]。多酚化合物種類繁多，因其良好的抗氧化、抗炎、抗纖維化和抗腫瘤等多重藥理活性而受到廣泛關(guān)注[45]。以往的研究表明，多酚的生物學(xué)作用主要體現(xiàn)在其能夠有效抑制活性氧產(chǎn)生，將電子轉(zhuǎn)移至自由基，同時可以激活抗氧化酶，改善氧化應(yīng)激和炎癥[46-47]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，中藥多酚類化合物可以基于表觀遺傳修飾的調(diào)控進一步抑制多種腫瘤細胞生長（圖1）。多種中藥多酚類成分可通過改變DNA甲基化、組蛋白修飾和ncRNA調(diào)控等導(dǎo)致基因的激活或沉默，從而調(diào)控腫瘤抑制基因和癌基因的表達（表2）。通過對中藥多酚類成分調(diào)控腫瘤表觀遺傳機制的進一步研究，為源于中藥的抗腫瘤新藥的研制與開發(fā)提供更好的理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支撐。

圖1 中藥多酚類化合物基于表觀遺傳調(diào)控發(fā)揮抗腫瘤作用

表2 多酚類化合物抗腫瘤表觀遺傳機制研究

Table 2 Polyphenols on antitumor epigenetic mechanism

多酚類化合物分子機制目標(biāo)位點 姜黃素DNA甲基化RASSF1A、NEP、RECK、p16、MGMT 組蛋白修飾EZH2、H3K4、H3K9、H3K27、LSD1、JARID、JMJD2 ncRNAlncRNA UCA1、miR-21 EGCGDNA甲基化p16、RaBβ、MGMT、MLH1、CDH1、DAPK1 ncRNAmiR-98-5p、lncRNA LINC00511、miR-30b、miR-16、miR-629等 白藜蘆醇DNA甲基化DNMT1、DNMT3a、DNMT3b、PTEN 組蛋白修飾HDAC2、MTA1-NuRD、p53 ncRNAArgonaute-2、miR-16、miR-141、miR-143、miR-200c、miR-155-5p 槲皮素DNA甲基化DNMT、NRF2、P16INK4A ncRNAmiR-125a、miR-155、miR-195、miR-27a、miR-605、miR-491、miR-503等 原花青素DNA甲基化DNMT1、DNMT3a、DNMT3b、E-cadherin、Maspin、BRCA1、Bax、Bcl-2 組蛋白修飾HDAC、RASSF1A、P16INK4A、Cip1/p21 ncRNAmiR-1281

2.1 姜黃素

姜黃素是從姜科植物根莖中提取的最具代表性的有效成分，主要來源于莪術(shù)、石菖蒲和姜黃，目前在食品工業(yè)中得到了廣泛的開發(fā)和應(yīng)用。近年來，隨著對姜黃素研究的深入，其強大的抗炎、抗氧化和抗腫瘤的生物活性引起了研究者的廣泛興趣[48]。

研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素是一種有效的DNMT抑制劑，在DNA甲基化調(diào)控方面發(fā)揮作用。在人乳腺癌MCF-7細胞中，姜黃素20 μmol/L可有效地抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）/特異性蛋白1復(fù)合體與啟動子區(qū)域的結(jié)合，顯著下調(diào)的表達[49]。此外，在小鼠神經(jīng)母細胞瘤N2a細胞中，姜黃素5 μmol/L可通過下調(diào)腦啡肽酶（neprilysin，）基因啟動子區(qū)域甲基化水平，上調(diào)表達，進一步抑制Akt/NF-κB信號通路活性，并下調(diào)炎癥相關(guān)因子環(huán)氧合酶-2和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達，抑制炎癥的進程[50]。在人鼻咽癌CNE-1細胞中，姜黃素20 nmol/L可降低細胞內(nèi)甲基化程度，上調(diào)半胱氨酸豐富蛋白Kazal基元（reversion inducing cysteine rich protein with Kazal motifs，）基因表達，從而抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）表達，發(fā)揮抑制腫瘤細胞浸潤轉(zhuǎn)移的作用[51]。姜黃素40～60 μmol/L還可通過下調(diào)人胃癌SGC-7901細胞中抑癌基因和O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶（O6- methylguanine-DNA methyhransferase，）基因啟動子區(qū)域甲基化程度，抑制胃癌細胞的增殖[52]。除了對DNA甲基化的調(diào)控作用，姜黃素在介導(dǎo)組蛋白的翻譯后修飾方面也具有重大的潛力。針對組蛋白乙酰化修飾方面，姜黃素可調(diào)節(jié)HATs和HDACs 2個酶家族的動態(tài)平衡抑制腫瘤的進程[53]。此外，姜黃素也可以參與調(diào)控組蛋白甲基化修飾，影響HKMT和去甲基化酶的活性[54]。在人乳腺癌MDA-MB-231細胞中，姜黃素40 μmol/L可通過沉默組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶基因的表達，進一步抑制腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲[55-56]。姜黃素0.6 μmol/L還可以參與調(diào)控ncRNA的表達，如通過抑制人肺癌A549細胞中l(wèi)ncRNA的表達，間接下調(diào)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和Wnt信號通路中的相關(guān)蛋白的表達，進一步誘導(dǎo)肺癌細胞的凋亡[57]。Chen等[58]研究發(fā)現(xiàn)，在多種腫瘤細胞中高表達，姜黃素可調(diào)控激活蛋白-1抑制的轉(zhuǎn)錄，進一步調(diào)控下游PI3K/Akt/mTOR信號通路發(fā)揮抑癌作用。對DNA甲基化、組蛋白修飾和ncRNA的調(diào)控是表觀遺傳修飾的重要方式，姜黃素通過上述幾種調(diào)控方式對腫瘤的發(fā)生與發(fā)展起到重要調(diào)節(jié)作用。因此，對姜黃素進行深入研究，有助于為抗腫瘤新藥的開發(fā)提供寶貴的理論基礎(chǔ)。

2.2 EGCG

EGCG是綠茶、白果和余甘子中的重要活性成分。EGCG可通過抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、阻滯腫瘤細胞周期和抑制血管生成等多種機制發(fā)揮抗腫瘤活性[59]。

在調(diào)控表觀遺傳修飾方面，在人食管癌KYSE510細胞中，EGCG 5～50 mmol/L可通過抑制的表達，下調(diào)抑癌基因視黃酸受體β（retinoic acid receptor β，）、錯配修復(fù)蛋白1（mut L homolog l，）啟動子區(qū)域甲基化水平，進而恢復(fù)抑癌基因的表達，實現(xiàn)抑癌作用[60]。在人宮頸癌HeLa細胞中發(fā)現(xiàn)EGCG 25 μmol/L可以與表觀遺傳修飾基因和直接結(jié)合并抑制其活性，恢復(fù)抑癌基因、上皮性鈣黏蛋白（e-cadherin，）和死亡相關(guān)蛋白激酶1（death associated protein kinase1，）的表達[61]。此外，在調(diào)控ncRNA方面，使用EGCG處理人肺癌H460、H1299和A549細胞后，可以上調(diào)lncRNA核富集轉(zhuǎn)錄體1（nuclear enriched abundant transcript 1，NEAT1）的水平，抑制，恢復(fù)銅轉(zhuǎn)運蛋白1（copper transport protein 1，CTR1）表達，最終增強順鉑對肺癌細胞的殺傷敏感性[62]。在非小細胞肺癌細胞中也檢測到EGCG可通過其促氧化特性調(diào)節(jié)的表達[63]。在人胃癌AGS和SGC7901細胞中，EGCG 100 μmol/L可顯著下調(diào)lncRNA的表達，并進一步調(diào)控LINC00511/miR-29b/KDM2A信號通路抑制胃癌細胞生長[64]。值得注意的是，不同濃度EGCG干預(yù)腫瘤細胞時調(diào)控的miRNA種類不同。如在處理人肝癌HepG2細胞中，低濃度的EGCG抑制、、表達，而高濃度的EGCG則參與調(diào)控、、的表達[65-66]。作為天然的中藥多酚成分，EGCG具有高效、不良反應(yīng)少和抗腫瘤范圍廣的特點。因此，近年來EGCG在各種癌癥中的治療被深入研究。證實了EGCG單獨使用或與其他表觀遺傳調(diào)控化合物聯(lián)用均有較好的抑制腫瘤生長的作用。

2.3 白藜蘆醇

白藜蘆醇在虎杖地下根和根莖中含量很高，同時其廣泛存在于何首烏和藜蘆等植物中，是植物受到病原侵害時產(chǎn)生的一種抗毒素[67]。在虎杖根莖中，白藜蘆醇主要以虎杖苷的形式存在，通過糖苷酶的作用可使虎杖苷水解為白藜蘆醇，此為目前獲得白藜蘆醇最主要的方式。

白藜蘆醇可抑制胃癌細胞中多種表觀遺傳調(diào)控酶類HDAC2、DNMT1、DNMT3a、DNMT3b的表達，使腫瘤細胞周期阻滯于G1期，誘導(dǎo)細胞的凋亡[68]。在人前列腺癌LNCaP和DU145細胞中，白藜蘆醇50～100 μmol/L可以抑制轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白（metastasis associated protein 1，MTA1）的表達，降低MTA1-核小體重塑去乙酰化復(fù)合物（nucleosome remodeling and histone deacetylation，NuRD）的穩(wěn)定性，進而上調(diào)抑癌基因的組蛋白乙酰化水平，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡[69]。此外，研究顯示白藜蘆醇具有顯著的抗腫瘤增殖作用。在SGC7901細胞中，白藜蘆醇200 μmol/L處理細胞后可通過調(diào)控的表達抑制胃癌細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，促進細胞凋亡[70]。將白藜蘆醇處理的LNCaP細胞進行miRNA微陣列技術(shù)檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細胞中23個miRNA顯著下調(diào)，28個miRNA顯著上調(diào)，與腫瘤細胞的增殖和凋亡密切相關(guān)[71]。白藜蘆醇50 μmol/L還可通過提高的表達活性，增加腫瘤相關(guān)miRNA，包括、、和的表達，從而抑制乳腺癌干細胞分化[72]。在聯(lián)合用藥方面，白藜蘆醇10 μmol/L聯(lián)合維生素D3可以顯著降低第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10，）啟動子區(qū)域的甲基化程度并誘導(dǎo)的表達，并且在雌激素受體陽性的MCF-7細胞中聯(lián)合用藥可抑制的表達并恢復(fù)的抑癌功能，但對MDA-MB-231細胞沒有顯著的影響[73]。白藜蘆醇發(fā)揮腫瘤抑制作用時往往并非依賴調(diào)控單基因的表達，而是通過聯(lián)合多種表觀遺傳學(xué)機制調(diào)控多基因的表達。綜上，在未來的研究中，可以從整體角度出發(fā)，結(jié)合生物信息分析手段深入探討白藜蘆醇的抑癌機制。

2.4 槲皮素

槲皮素是一種天然黃酮類多酚，廣泛存在于各種蔬菜和水果中，也是柴胡、槐花等中藥的有效化學(xué)成分。槲皮素具有抗炎、抗氧化、免疫抑制、清除氧自由基及抗腫瘤等多種生物作用[74]。

將ICR小鼠暴露于含槲皮素的硫酸鎳中，槲皮素可顯著降低鎳誘導(dǎo)的小鼠肝臟中總和核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）的DNA甲基化水平，同時降低促炎因子腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β和iNOS表達，最終抑制鎳誘導(dǎo)的肝損傷及腫瘤的發(fā)展[75]。在人結(jié)腸癌HT29細胞中，抑癌基因由于啟動子區(qū)域的高甲基化導(dǎo)致其表達失活，槲皮素20 μmol/L處理腫瘤細胞后可以下調(diào)的甲基化水平，恢復(fù)其表達，最終抑制腫瘤細胞的增殖[76]。此外研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素處理腫瘤細胞后，可同時調(diào)節(jié)多個腫瘤相關(guān)miRNA的表達。包括與腫瘤細胞增殖相關(guān)的、、，與腫瘤細胞凋亡相關(guān)的、、，與腫瘤細胞遷移和侵襲相關(guān)的、、[77-79]。Nwaeburu等[80]使用槲皮素50 μmol/L處理人胰腺癌AsPC1和PANC1細胞時，發(fā)現(xiàn)槲皮素可以通過上調(diào)，進而抑制Notch信號通路影響腫瘤干細胞的自我更新。近年來，槲皮素通過表觀遺傳調(diào)控抑制腫瘤細胞生長的作用被廣泛研究。然而，槲皮素的水溶性和穩(wěn)定性限制了其臨床應(yīng)用。因此，在未來的研究中，應(yīng)結(jié)合現(xiàn)代制劑學(xué)技術(shù)提高其成藥性，為其進一步的深入開發(fā)提供有力支撐。

2.5 原花青素

原花青素屬于縮合鞣質(zhì)，由多個兒茶素、表兒茶素分子聚合而成，廣泛存在自然界多種中藥植物中，主要分布于果皮、種子和葉等部位[81]。原花青素具有強抗氧化、抗衰老、抗菌和消除自由基的作用，并且在多種腫瘤中表現(xiàn)出良好的抗癌活性[82]。

葡萄籽原花青素（grape seed proanthocyanidins，GSPs）已在體內(nèi)外模型中被證明具有抗皮膚癌作用。在人皮膚癌A431和SCC13細胞中，GSPs 5～20 μg/mL處理細胞后，可顯著降低和的mRNA和蛋白水平，同時上調(diào)組蛋白H3和H4不同位點賴氨酸殘基的乙酰化，從而內(nèi)源性激活抑癌基因、和的重新表達[83]。在MDA-MB-231細胞中，原花青素同樣發(fā)揮有效的抗腫瘤作用。體外實驗表明，原花青素B2（6.88±0.65）μmol/L可有效減弱DNMT活性，進而增強靶基因、和的表達[84]。在人骨肉瘤HOS細胞中發(fā)現(xiàn)原花青素可通過調(diào)控miR-1281/肽基脯氨酰異構(gòu)酶F（peptidylprolyl isomerase F，PPIF）通路，下調(diào)表達，抑制骨肉瘤細胞的生長和遷移[85]。此外，原花青素在聯(lián)合用藥方面也展示出巨大潛力，GSPs 20 μg/mL和白藜蘆醇10 μmol/L聯(lián)合處理MDA-MB-231和MCF-7細胞后，可以顯著降低細胞中DNMTs和HDACs的活性，進而下調(diào)B淋巴細胞瘤2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）表達及上調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白表達，最終協(xié)同誘導(dǎo)乳腺癌細胞的凋亡[86]。近年來，原花青素已成為國內(nèi)外研究的熱點。在不同的植物中，原花青素的含量差異較大，其中研究最廣泛的為GSPs，主要應(yīng)用于化妝品和保健品中。通過對原花青素抗腫瘤表觀遺傳機制的研究，一方面可以拓寬原花青素的應(yīng)用領(lǐng)域，另一方面為抗腫瘤藥物的開發(fā)提供新的思路。

3 結(jié)語與展望

腫瘤的表觀遺傳調(diào)控機制研究為中藥抗腫瘤活性物質(zhì)及分子機制發(fā)現(xiàn)提供了新方向和新視角。多種來源于中藥的多酚類成分被證明具有明確的抗腫瘤作用，且兼具低毒低蓄積的天然優(yōu)勢。多酚的生物活性與其特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)，功能結(jié)構(gòu)包括苯環(huán)、酚羥基、鄰苯二酚等。因而，多酚易傳遞電子，對羥基自由基、超氧陰離子自由基均具有很強的清除活性。此外，基于其特殊的功能結(jié)構(gòu)，多酚還具有廣譜的抑菌活性，即抑制病毒復(fù)制、調(diào)控宿主相關(guān)抗病毒蛋白表達的功能。近年來，系列研究證實姜黃素、EGCG、白藜蘆醇等多酚類成分可通過調(diào)控DNA甲基化、組蛋白修飾及ncRNA等方式發(fā)揮抗腫瘤作用。這些研究為中藥通過表觀遺傳調(diào)控防治腫瘤的機制研究提供了有效策略和方法學(xué)參考。然而，仍存在一定的不足之處：（1）已有的此類研究多以單一的多酚成分為研究對象。中藥通常以同類型多成分疊加發(fā)揮藥效作用，故可從單體所在的中藥多酚組分開展整合機制研究，探索構(gòu)-效關(guān)系，進一步探究不同結(jié)構(gòu)多酚類成分抗腫瘤的共性機制，有望發(fā)現(xiàn)具有協(xié)同作用的組合藥物。（2）研究多從單一腫瘤類型開展多酚物質(zhì)的表觀遺傳調(diào)控機制研究。未來可以多種腫瘤細胞和組織為載體，探索在不同病種間的共性干預(yù)機制。（3）多酚類化合物的水溶性差及穩(wěn)定性缺乏等也限制了其臨床應(yīng)用，應(yīng)結(jié)合現(xiàn)代制劑學(xué)技術(shù)提高其成藥性，為其進一步的深入開發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供有力支撐。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] Cavalli G, Heard E. Advances in epigenetics link genetics to the environment and disease [J]., 2019, 571(7766): 489-499.

[2] Verza F A, Das U, Fachin A L,. Roles of histone deacetylases and inhibitors in anticancer therapy [J]., 2020, 12(6): 1664.

[3] Shah D, Gandhi M, Kumar A,. Current insights into epigenetics, noncoding RNA interactome and clinical pharmacokinetics of dietary polyphenols in cancer chemoprevention [J]., 2023, 63(12): 1755-1791.

[4] Maleki Dana P, Sadoughi F, Asemi Z,. The role of polyphenols in overcoming cancer drug resistance: A comprehensive review [J]., 2022, 27(1): 1.

[5] Cione E, La Torre C, Cannataro R,. Quercetin, epigallocatechin gallate, curcumin, and resveratrol: From dietary sources to human microRNA modulation [J]., 2019, 25(1): 63.

[6] Rajendran P, Abdelsalam S A, Renu K,. Polyphenols as potent epigenetics agents for cancer [J]., 2022, 23(19): 11712.

[7] Dawson M A, Kouzarides T. Cancer epigenetics: From mechanism to therapy [J]., 2012, 150(1): 12-27.

[8] Dawson M A. The cancer epigenome: Concepts, challenges, and therapeutic opportunities [J]., 2017, 355(6330): 1147-1152.

[9] Feinberg A P, Koldobskiy M A, G?nd?r A. Epigenetic modulators, modifiers and mediators in cancer aetiology and progression [J]., 2016, 17(5): 284-299.

[10] Jung G, Hernández-Illán E, Moreira L,. Epigenetics of colorectal cancer: Biomarker and therapeutic potential [J]., 2020, 17(2): 111-130.

[11] Hampton T. New markers may help predict prostate cancer relapse risk [J]., 2006, 295(19): 2234.

[12] Wu H, Zhang Y. Reversing DNA methylation: Mechanisms, genomics, and biological functions [J]., 2014, 156(1/2): 45-68.

[13] Jones P A. Functions of DNA methylation: Islands, start sites, gene bodies and beyond [J]., 2012, 13(7): 484-492.

[14] Shen H, Laird P W. Interplay between the cancer genome and epigenome [J]., 2013, 153(1): 38-55.

[15] Boulias K, Greer E L. Means, mechanisms and consequences of adenine methylation in DNA [J]., 2022, 23(7): 411-428.

[16] Huang Y L, Kawai G, Hasegawa A,. Impact of 5’-end nucleotide modifications of HIV-1 genomic RNA on reverse transcription [J]., 2019, 516(4): 1145-1151.

[17] Baylin S B, Jones P A. A decade of exploring the cancer epigenome-Biological and translational implications [J]., 2011, 11(10): 726-734.

[18] Dor Y, Cedar H. Principles of DNA methylation and their implications for biology and medicine [J]., 2018, 392(10149): 777-786.

[19] Sahm F, Schrimpf D, Stichel D,. DNA methylation-based classification and grading system for meningioma: A multicentre, retrospective analysis [J]., 2017, 18(5): 682-694.

[20] Ye W R, Siwko S, Tsai R Y L. Sex and race-related DNA methylation changes in hepatocellular carcinoma [J]., 2021, 22(8): 3820.

[21] Han T S, Ban H S, Hur K,. The epigenetic regulation of HCC metastasis [J]., 2018, 19(12): 3978.

[22] Victor R R, Malta Tathiane M, Tomohiro S,. Metabolic reprogramming associated with aggressiveness occurs in the G-CIMP-high molecular subtypes of IDH1mut lower grade gliomas [J]., 2020, 22(4): 480-492.

[23] Dhillon S. Decitabine/cedazuridine: First approval [J]., 2020, 80(13): 1373-1378.

[24] Martire S, Banaszynski L A. The roles of histone variants in fine-tuning chromatin organization and function [J]., 2020, 21(9): 522-541.

[25] Kouzarides T. Chromatin modifications and their function [J]., 2007, 128(4): 693-705.

[26] Pirola C J, Sookoian S. Epigenetics factors in nonalcoholic fatty liver disease [J]., 2022, 16(6): 521-536.

[27] Singh T, Kaur P, Singh P,. Differential molecular mechanistic behavior of HDACs in cancer progression [J]., 2022, 39(11): 171.

[28] Lazarova D L, Wong T, Chiaro C,. p300 influences butyrate-mediated Wnt hyperactivation in colorectal cancer cells [J]., 2013, 4(6): 491-501.

[29] Zhang C J, Li H, Wang Y,. Epigenetic inactivation of the tumor suppressor genein hepatocellular carcinoma involves both DNA methylation and histone modifications [J]., 2010, 53(5): 889-895.

[30] Nan X, Ng H H, Johnson C A,. Transcriptional repression by the methyl-CpG-binding protein MeCP2 involves a histone deacetylase complex [J]., 1998, 393(6683): 386-389.

[31] Galli M, Salmoiraghi S, Golay J,. A phase II multiple dose clinical trial of histone deacetylase inhibitor ITF2357 in patients with relapsed or progressive multiple myeloma [J]., 2010, 89(2): 185-190.

[32] Duvic M, Talpur R, Ni X A,. Phase 2 trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) for refractory cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) [J]., 2007, 109(1): 31-39.

[33] Anastasiadou E, Jacob L S, Slack F J. Non-coding RNA networks in cancer [J]., 2018, 18(1): 5-18.

[34] 王楠楠, 李超宇, 薛沁冰, 等. 基于非編碼RNA的中藥有效成分抗腫瘤作用機制研究進展 [J]. 中草藥, 2023, 54(11): 3725-3733.

[35] Musavi Shenas S M H, Mansoori B, Mohammadi A,. SiRNA-mediated silencing ofinduces apoptosis and alters micro RNA expression in human urinary bladder cancer cell line [J]., 2017, 45(5): 969-974.

[36] Weng M J, Wu D, Yang C,. Noncoding RNAs in the development, diagnosis, and prognosis of colorectal cancer [J]., 2017, 181: 108-120.

[37] Calin G A, Dumitru C D, Shimizu M,. Frequent deletions and down-regulation of micro-RNA genesandat 13q14 in chronic lymphocytic leukemia [J]., 2002, 99(24): 15524-15529.

[38] Heublein S, Albertsmeier M, Pfeifer D,. Association of differential miRNA expression with hepatic. peritoneal metastatic spread in colorectal cancer [J]., 2018, 18(1): 1-10.

[39] Qian X, Yu J, Yin Y,.inhibits tumor growth and angiogenesis and sensitizes chemosensitivity to oxaliplatin in colorectal cancers [J]., 2013, 12(9): 1385-1394.

[40] Xu H Y, Zhang Y, Qi L,. NFIX circular RNA promotes glioma progression by regulatingvia Notch signaling pathway [J]., 2018, 11: 225.

[41] Yu J, Xu Q G, Wang Z G,. Circular RNA cSMARCA5 inhibits growth and metastasis in hepatocellular carcinoma [J]., 2018, 68(6): 1214-1227.

[42] Dai E Y, Zhu Z, Wahed S,. Epigenetic modulation of antitumor immunity for improved cancer immunotherapy [J]., 2021, 20(1): 171.

[43] Singh M, Kumar V, Sehrawat N,. Current paradigms in epigenetic anticancer therapeutics and future challenges [J]., 2022, 83: 422-440.

[44] Wang Q, Yang B, Wang N,. Tumor immunomodulatory effects of polyphenols [J]., 2022, 13: 1041138.

[45] 呂芳, 蘇幼紅, 張富春, 等. 植物活性成分對表觀遺傳調(diào)節(jié)的研究概況 [J]. 中草藥, 2008, 39(10): 1580-1583.

[46] Yahfoufi N, Alsadi N, Jambi M,. The immunomodulatory and anti-inflammatory role of polyphenols [J]., 2018, 10(11): 1618.

[47] Musial C, Kuban-Jankowska A, Gorska-Ponikowska M. Beneficial properties of green tea catechins [J]., 2020, 21(5): 1744.

[48] 劉婷, 高飛云, 張轉(zhuǎn)紅, 等. 姜黃素抗結(jié)腸癌作用機制的研究進展 [J]. 中草藥, 2022, 53(24): 7933-7940.

[49] Du L P, Xie Z L, Wu L C,. Reactivation of RASSF1A in breast cancer cells by curcumin [J]., 2012, 64(8): 1228-1235.

[50] Deng Y S, Lu X, Wang L,. Curcumin inhibits the Akt/NF-κB signaling via CpG demethylation of the promoter and restoration of NEP in the N2a cell line [J]., 2014, 16(4): 649-657.

[51] Jia W, Deng F M, Fu W,. Curcumin suppresses Wilms’ tumor metastasis by inhibitingmethylation [J]., 2019, 111: 1204-1212.

[52] 陳馨, 肖樂, 吳小雪, 等. 姜黃素對胃癌細胞抑癌基因甲基化的抑制作用 [J]. 華中科技大學(xué)學(xué)報: 醫(yī)學(xué)版, 2015(6): 674-677.

[53] Hassan F U, Rehman M S U, Khan M S,. Curcumin as an alternative epigenetic modulator: Mechanism of action and potential effects [J]., 2019, 10: 514.

[54] Sawesi S, Malkaram S A, Abd Elmageed Z Y,. Modulation of the activity of histone lysine methyltransferases and demethylases by curcumin analog in leukaemia cells [J]., 2022, 26(22): 5624-5633.

[55] Shahabipour F, Caraglia M, Majeed M,. Naturally occurring anti-cancer agents targeting EZH2 [J]., 2017, 400: 325-335.

[56] Zhou X L, Jiao D C, Dou M M,. Curcumin inhibits the growth of triple-negative breast cancer cells by silencing EZH2 and restoring DLC1 expression [J]., 2020, 24(18): 10648-10662.

[57] Wang W H, Chen J, Zhang B R,. Curcumin inhibits proliferation and enhances apoptosis in A549 cells by downregulating lncRNA UCA1 [J]., 2018, 73(7): 402-407.

[58] Chen J Z, Xu T F, Chen C. The critical roles ofin anti-cancer effects of curcumin [J]., 2015, 3(21): 330.

[59] 李曉陽, 吳志平, 王夢馨, 等. 表沒食子兒茶素沒食子酸酯抗癌分子機制及其應(yīng)用的研究進展[J]. 中草藥, 2019, 50(13): 3217-3229.

[60] Fang M Z, Wang Y M, Ai N,. Tea polyphenol (–)-epigallocatechin-3-gallate inhibits DNA methyltransferase and reactivates methylation-silenced genes in cancer cell lines [J]., 2003, 63(22): 7563-7570.

[61] Ali Khan M, Hussain A, Sundaram M K,. (–)-Epigallocatechin-3-gallate reverses the expression of various tumor-suppressor genes by inhibiting DNA methyltransferases and histone deacetylases in human cervical cancer cells [J]., 2015, 33(4): 1976-1984.

[62] Jiang P, Wu X Y, Wang X M,. NEAT1 upregulates EGCG-induced CTR1 to enhance cisplatin sensitivity in lung cancer cells [J]., 2016, 7(28): 43337-43351.

[63] Chen A C, Jiang P, Zeb F,. EGCG regulates CTR1 expression through its pro-oxidative property in non-small-cell lung cancer cells [J]., 2020, 235(11): 7970-7981.

[64] Zhao Y L, Chen X B, Jiang J,. Epigallocatechin gallate reverses gastric cancer by regulating the long noncoding RNA LINC00511/miR-29b/KDM2A axis [J]., 2020, 1866(10): 165856.

[65] Tsang W P, Kwok T T. Epigallocatechin gallate up-regulation ofand induction of apoptosis in human cancer cells [J]., 2010, 21(2): 140-146.

[66] Adami G R, Tangney C C, Tang J L,. Effects of green tea on miRNA and microbiome of oral epithelium [J]., 2018, 8: 5873.

[67] Malaguarnera L. Influence of resveratrol on the immune response [J]., 2019, 11(5): 946.

[68] Calcagno D Q, Wisnieski F, da Silva Mota E R,. Role of histone acetylation in gastric cancer: Implications of dietetic compounds and clinical perspectives [J]., 2019, 11(3): 349-362.

[69] Kai L, Samuel S K, Levenson A S. Resveratrol enhances p53 acetylation and apoptosis in prostate cancer by inhibiting MTA1/NuRD complex [J]., 2010, 126(7): 1538-1548.

[70] Su N N, Li L L, Zhou E L,. Resveratrol downregulatesto block the malignant behavior of gastric cancer cells [J]., 2022, 2022: 1-10.

[71] Leite K R M, Sousa-Canavez J M, Reis S T,. Change in expression of,, andfrom high grade localized prostate cancer to metastasis [J]., 2011, 29(3): 265-269.

[72] Hagiwara K, Kosaka N, Yoshioka Y,. Stilbene derivatives promote Ago2-dependent tumour-suppressive microRNA activity [J]., 2012, 2: 314.

[73] Stefanska B, Salamé P, Bednarek A,. Comparative effects of retinoic acid, vitamin D and resveratrol alone and in combination with adenosine analogues on methylation and expression of phosphatase and tensin homologue tumour suppressor gene in breast cancer cells [J]., 2012, 107(6): 781-790.

[74] 楊揚, 郭舉. 具有抗腫瘤活性的槲皮素衍生物研究進展 [J]. 中草藥, 2018, 49(6): 1468-1475.

[75] Liu C M, Ma J Q, Xie W R,. Quercetin protects mouse liver against nickel-induced DNA methylation and inflammation associated with the Nrf2/HO-1 and p38/STAT1/NF-κB pathway [J]., 2015, 82: 19-26.

[76] Russo M, Spagnuolo C, Moccia S,. Biochemical and cellular characterization of new radio-resistant cell lines reveals a role of natural flavonoids to bypass senescence [J]., 2021, 23(1): 301.

[77] Noratto G D, Kim Y, Talcott S T,. Flavonol-rich fractions of yaupon holly leaves (, Aquifoliaceae) induceand have anti-inflammatory and chemopreventive effects in intestinal myofribroblast CCD-18Co cells [J]., 2011, 82(4): 557-569.

[78] Lam T K, Shao S, Zhao Y D,. Influence of quercetin-rich food intake on microRNA expression in lung cancer tissues [J]., 2012, 21(12): 2176-2184.

[79] Wang D, Sun-Waterhouse D, Li F,. microRNAs as molecular targets of quercetin and its derivatives underlying their biological effects: A preclinical strategy [J]., 2019, 59(14): 2189-2201.

[80] Nwaeburu C C, Abukiwan A, Zhao Z F,. Quercetin-inducedregulates the mode of self-renewing divisions in pancreatic cancer [J]., 2017, 16(1): 1-10.

[81] Zeng Y X, Wang S, Wei L,. Proanthocyanidins: Components, pharmacokinetics and biomedical properties [J]., 2020, 48(4): 813-869.

[82] Rauf A, Imran M, Abu-Izneid T,. Proanthocyanidins: A comprehensive review [J]., 2019, 116: 108999.

[83] Vaid M, Prasad R, Singh T,. Grape seed proanthocyanidins reactivate silenced tumor suppressor genes in human skin cancer cells by targeting epigenetic regulators [J]., 2012, 263(1): 122-130.

[84] Shilpi A, Parbin S, Sengupta D,. Mechanisms of DNA methyltransferase-inhibitor interactions: Procyanidin B2 shows new promise for therapeutic intervention of cancer [J]., 2015, 233: 122-138.

[85] Jia J, Xia J J, Liu W F,. Cinnamtannin B-1 inhibits the progression of osteosarcoma by regulating the miR-1281/PPIF axis [J]., 2023, 46(1): 67-73.

[86] Gao Y F, Tollefsbol T. Combinational proanthocyanidins and resveratrol synergistically inhibit human breast cancer cells and impact epigenetic-mediating machinery [J]., 2018, 19(8): 2204.

Research progress on antitumor epigenetic mechanism of polyphenols from traditional Chinese medicine

WANG Qin, YANG Bin, GU Jian, GONG Pu-yang

College of Pharmacy, Southwest Minzu University, Chengdu 610041, China

Abnormal gene expression caused by epigenetic regulation is one of the important characteristics of tumor occurrence. In recent years, the research on the epigenetic mechanism of the active components of traditional Chinese medicine has become a hot topic. Polyphenols are the main basal components of many antitumor Chinese medicine. Curcumin, epigallocatechin gallate, resveratrol, quercetin and proanthocyanidins can regulate the expression of tumor suppressor genes or oncogenes through various epigenetic mechanisms, thus play an antitumor role. This paper discusses the antitumor effects of representative Chinese medicine polyphenols on epigenetic regulation of DNA methylation, histone modification, and non-coding RNA, to provide theoretical basis and research strategy for the treatment of traditional Chinese medicine on tumor.

epigenetic; polyphenol; tumor; DNA methylation; histone modification; curcumin; epigallocatechin gallate; resveratrol; quercetin; proanthocyanidins

R285

A

0253 - 2670(2023)14 - 4722 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.14.032

2023-02-05

四川省自然科學(xué)基金資助項目（2022NSFSC1735）；中央高校基本科研業(yè)務(wù)費專項基金項目青年成長項目（ZYN2022094）

王 琴（1992—），博士，講師，從事中藥抗腫瘤作用機制研究。E-mail: jiajiawangqin@163.com

龔普陽（1990—），博士，副教授，從事中藥及民族藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究。E-mail: gongpuyang1990@163.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]