腸道菌群及其代謝產物在中藥治療抑郁癥中的研究進展

吳振寧，王 琦，秦雪梅，田俊生

腸道菌群及其代謝產物在中藥治療抑郁癥中的研究進展

吳振寧，王 琦，秦雪梅，田俊生*

山西大學 中醫藥現代研究中心，地產中藥功效物質研究與利用山西省重點實驗室，化學生物學與分子工程教育部重點實驗室，山西 太原 030006

抑郁癥的發病率呈逐年上升趨勢，但至今其發病機制并沒有完全闡明。盡管不斷有新的抗抑郁藥物問世，但減輕藥物的不良反應及根治抑郁癥仍然是一大難題。國內外越來越多的研究已證實，菌群紊亂及其代謝失調與抑郁癥發生發展息息相關。對腦-腸軸的現代與傳統研究、腸道菌群及其代謝產物與抑郁癥的相關性、中藥對腸道菌群及其代謝產物的矯正作用進行綜述，為闡明抑郁癥的發病機制和中藥抗抑郁作用機制研究提供參考。

腸道菌群；菌群代謝產物；抑郁癥；中藥；腦-腸軸

抑郁癥是一種常見的對患者身心健康具有嚴重影響的精神性疾病，臨床上主要表現為持續的情緒低落、行為和思維遲緩、意志消沉、注意力難以集中、常帶有負罪感及認知功能發生改變等癥狀。全球抑郁癥總患病數已超過4億，且發病率仍在逐年增加，已經成為全球范圍公認的健康難題。預計到2030年，抑郁癥將成為除心腦血管疾病外威脅人類健康的首要疾病[1]。目前，抑郁癥的治療仍是以服用化學藥為主，該類藥物雖然可以緩解患者的抑郁癥狀，但容易引起諸多不良反應。近年來，國內外多項研究表明腸道菌群動態平衡和代謝紊亂可能是誘發抑郁癥的潛在因素。

腸道菌群是由寄生在機體腸道內的細菌、真菌、病毒等微生物組成的群落，是組成和保護機體腸道黏膜的一道生物屏障。腸道菌群被描述為機體進行新陳代謝的“虛擬器官”[2-3]，可以與宿主進行交流，并執行許多生理功能。腸道菌群在健康宿主體內呈動態平衡，但易受到內外環境因素的影響，導致菌群發生紊亂，增加宿主對疾病的易感性，不僅影響機體的基礎性生物代謝和免疫系統的功能，還會引發胃腸道疾病及對大腦和中樞神經的功能產生負面影響[4]。腸道菌群作為宿主腸道與大腦間的關鍵調節因子，與宿主的中樞神經系統存在雙向交流，驅動大腦影響菌群的組成，進而影響宿主腦部功能[5]。

中藥對疾病治療具有良好的療效，且具有活性成分多、靶點機制多、不良反應小等特點[6-7]。口服中藥在體內主要通過肝臟和腸道菌群進行代謝，容易受到胃腸道環境、腸道菌群及其代謝酶系的影響，發生一系列的生物轉化反應。中藥和腸道微生物之間的作用主要體現在2個方面：（1）中藥可以把菌群當作干預的靶點，調節腸道菌群的數量、結構和功能；（2）菌群可以通過復雜的生物轉化對中藥活性成分進行分解代謝或修飾，從而改變活性成分的利用度，促進其功效。

本文通過對腦-腸軸的現代與傳統研究、腸道菌群及其代謝產物與抑郁癥的相關性、中藥對腸道菌群及其代謝產物的矯正作用進行綜述，為闡明抑郁癥的發病機制和中藥抗抑郁機制研究提供參考。

1 腦-腸軸的現代與傳統研究

腦-腸軸由機體大腦、腸道及腸道內所包含的微生物所構成，是胃腸道和大腦間的雙向信號調節機制[8-9]，主要包括腸道微生物群、中樞神經系統、自主神經系統（autonomic nervous system，ANS）、胃腸道神經系統（enteric nervous system，ENS）、神經內分泌系統、免疫系統、循環系統及下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）[10-11]。腦與腸道間復雜的互作關系不僅可以協調整合胃腸道功能，而且對情緒意志、社交活動及更高的認知功能具有明顯的影響[12]。此外，腦-腸軸中任何環節出現異常（如ANS異常、HPA軸異常、腸神經系統異常、循環系統異常等）都極有可能誘導抑郁癥的發作。

傳統中醫理論上并沒有提出關于腦-腸軸的明確概念，但中醫治病強調“天人合一”的整體觀及辨證論治的方法，認為人與外界環境及各臟腑、組織是一個完整的有機體，存在著密不可分的聯系。腦-腸軸涉及多個系統的復雜網格，且各系統間互相聯系和影響，將腸道和大腦連接起來，符合中醫理論的整體觀念[10,13-14]。且在中醫傳統理論中，心為君主之官，神明之府，藏神，主宰神明，為五臟六腑之大主；腦為元神之府，代心統神[15]，即中醫認為人的精神意志和情志活動是以人的五臟所化精氣為基礎，水谷精微物質隨氣機升降浮沉、上滋腦髓，進而形成神明共統[14]。“神者，水谷之精氣也”，而“水谷”精微物質主要通過胃和腸而產生，通過經絡通路循行至全身，充養腦髓[16]，進而造就“水谷”與“神”的系統統一，相互制衡。此外，腦位居頭部，于人體上部，腸位居腹部，于人體至下部，二者雖距離較遠，但從經絡通路循行及中醫整體觀來看卻有著千絲萬縷的聯系。

2 腸道菌群及其代謝產物和抑郁癥的相關性

2.1 健康人群與抑郁癥患者腸道菌群的差異

成年健康人群的腸道內具有1000多種微生物，數量級可達1013～1014，其所編碼的基因數是人體自身基因總數的150倍[17]。腸道細菌的總質量約1 kg，相當于人體大腦的質量，故又被稱為“第二基因庫”或“第二大腦”，與宿主的健康有著密切的關系[18]。在健康個體中，腸道菌群按照一定比例在腸道內定居繁殖，同時與腸道黏膜屏障及抑菌物質共同維持腸道微生態的相對平衡和穩定。腸道菌群可以歸屬于擬桿菌門、厚壁菌門、變形菌門和放線菌門，且這4個門水平的菌占據腸道細菌數量的99%[18-19]。腸道菌群在長期進化過程中，通過宿主的自身適應和自然選擇，不同種的菌群之間，菌群與宿主之間，菌群、宿主與環境之間，始終處于動態平衡過程，形成一個互相依存、制約的系統。腸道微生物對系統代謝穩態具有重要影響，健康的腸道微生物對宿主的整體健康具有重要作用。

臨床研究表明，抑郁癥患者腸道菌群穩態發生紊亂，以菌群的多樣性和相對豐度改變為主要特征。在門水平，Jiang等[1]發現抑郁癥患者的腸道菌群中擬桿菌門、放線菌門及變形菌門的相對豐度顯著升高，而厚壁菌門的豐度顯著降低。在屬水平，乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬、糞球菌屬和瘤胃球菌屬豐度降低，而普雷沃氏菌屬豐度增加[20-21]。而通過給抑郁患者和抑郁動物補充CCFM1025、Bif11等可以緩解其抑郁行為，其抗抑郁機制包括減輕HPA軸的過度應答和抑制炎癥因子表達、增強腸道和大腦內5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的表達、改善短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）代謝紊亂和腸道通透性損傷[22-24]等。更有研究表明抑郁癥的嚴重程度與放線菌門和擬桿菌門微生物群的相對豐度相關[25]。綜上，表明抑郁癥患者和抑郁動物模型的腸道菌群發生紊亂，但能否作為與健康人群明確區分的依據仍需進一步研究證實。

2.2 腸道菌群代謝物和抑郁癥的相關性

機體內腸道菌群可以通過吸收營養物質，將其代謝成對機體有益的產物，如SCFAs、支鏈氨基酸（branched-chain amino acids，BCAAs）、膽汁酸類、單胺類物質、色氨酸、大麻素等。這些菌群代謝產物是菌群與宿主溝通的媒介，對維持宿主生理尤為重要。菌群代謝產物可以直接或間接的透過腸道屏障，與腸道外的器官進行交流，從而影響宿主的生理功能。腸道菌群功能紊亂或代謝失調會誘發大腦炎癥，導致抑郁癥、焦慮癥等神經性疾病的發作。

2.2.1 SCFAs與抑郁癥 SCFAs是抑郁癥的“生物標志物”，是腸道和大腦間相互交流的關鍵通訊物質，主要是腸道微生物將難以消化的膳食纖維等物質通過發酵得到的代謝產物，少部分通過有機酸和氨基酸代謝而來[26]。Wu等[27]發現慢性應激誘導的抑郁小鼠SCFAs含量顯著降低，且部分相對豐度降低的菌群與SCFAs的合成呈顯著正相關。厭氧類桿菌、雙歧桿菌和乳桿菌等是產生SCFAs的主要菌，厚壁菌門和擬桿菌門會優先產生丙酸[28]。Li等[29]發現慢性不可預知性溫和應激模型（chronic unpredictable mild stress，CUMS）大鼠在接受丙酸鹽治療后，可顯著改善其抑郁樣行為。

在腦-腸軸中，SCFAs可以直接作用于腸黏膜，改善腸道屏障的健康狀況，防止腸道內微生物和脂多糖的外泄；還可以透過腸道屏障，間接調節神經炎癥反應，最終改善抑郁癥[30]。SCFAs緩解抑郁癥的機制主要包含3個方面：（1）HPA軸途徑，SCFAs可以減少鹽皮質激素受體和促腎上腺皮質激素釋放因子的基因表達水平，從而減輕抑郁癥引起的HPA軸應答程度[31]；（2）色氨酸途徑：色氨酸羥化酶1（tryptophan hydroxylase 1，TPH1）可以催化色氨酸形成5-羥色氨酸（5-hydroxytryptophan，5-HTP），5-羥色氨酸脫羧酶再將5-HTP轉化成5-HT，而SCFAs可以調節TPH1表達影響中樞神經遞質5-HT的形成，進而緩解抑郁癥[32]；（3）炎癥反應途徑，SCFAs通過維持腸道健康狀況和下調免疫炎癥過程，對腸道完整性產生多種有益作用，進而達到抗炎效果[33]。

2.2.2 BCAAs與抑郁癥 BCAAs是亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸3種常見氨基酸的統稱，是目前機體健康的“潛在生物標志物”，在蛋白質合成、胰島素和生長激素等激素的分泌與釋放過程中具有重要作用[34-35]。牛奶、肉類、乳制品等富含高蛋白的食物中含有大量的BCAAs。Koochakpoor等[36]發現抑郁癥患者的BCAAs水平顯著降低，而通過增加高蛋白膳食的攝入可以顯著增加血清中BCAAs的水平。BCAAs自身并不是合成神經遞質的前體物質，但其含量變化可間接影響大腦中其他氨基酸的有效性和可用性，進而對神經遞質前體水平和機體的情感狀態產生間接影響。Nasrallah等[37]發現通過給慢性社交挫敗應激抑郁（chronic social defeat stress depression，CSDS）小鼠補充BCAAs，發現BCAAs可以激活過氧化物酶體增值物激活受體γ輔激活因子1α/纖維連接蛋白III型結構域包含蛋白5/腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）信號通路，增加海馬中BDNF水平，從而緩解社交逃避行為；同時，給予CSDS小鼠高蛋白食物或加強運動亦可激活BDNF通路。Baranyi等[38]通過研究BCAAs是否在重度抑郁癥患者中發生改變，發現纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸濃度與漢密爾頓抑郁評定量表和貝克抑郁量表得分呈顯著負相關，且哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）表達顯著降低，表明BCAAs的確實可以抑制mTOR途徑，mTOR及其上游和下游信號有望開發為新型抗抑郁藥的重要靶點。

2.2.3 膽汁酸類與抑郁癥 膽汁酸類是膽固醇類物質經過復雜的酶促反應在肝臟內產生，分泌到腸道的代謝產物，主要包括膽酸和鵝脫氧膽酸。大約95%的初級膽汁酸經過腸-肝循環被重新吸收到肝臟中，僅有5%的初級膽汁酸在腸道內通過菌群進行結構修飾，轉化為次級或三級膽汁酸。膽汁酸類對腸道具有局部洗滌作用，還可以促進營養物質的消化和吸收等。在一定程度上，膽汁酸類的生理作用依賴于其化學結構和物理性質，而膽汁酸類的結構需要腸道微生物進行進一步修飾[39]。

膽鹽水解酶（bile salt hydrolase，BSH）是腸道微生物生長、繁殖過程中的代謝產物。BSH能夠水解結合態膽鹽生成氨基酸和游離膽汁酸，阻止膽汁酸進入腸肝循環被肝臟重吸收。而機體腸道內近1/3的微生物菌株含有BSH類似物，如雙歧桿菌屬和擬桿菌屬的代謝產物都具有BSH的生物活性[40]。當機體腸道菌群發生紊亂，雙歧桿菌屬等有益菌的數量減少，BSH的活性顯著降低，大量的結合態膽汁酸被肝臟重吸收，合成膽汁酸的酶促反應受到抑制，導致膽汁酸分泌降低。此外，腸道內環境發生紊亂后，致病菌的含量急劇增加，機體腸黏膜遭到破壞，膽汁酸攝取也發生障礙。

已有研究表明，膽汁酸代謝紊亂會誘發抑郁癥。法尼酯X受體（farnesoid X receptor，FXR）是一種可以參與膽汁酸生物合成、分泌及運輸的核受體，且可與細胞膜受體G蛋白偶聯膽汁酸受體5聯合激活膽汁酸信號通路[41]。膽汁酸可以調節轉錄因子環磷酸腺苷反應元件結合蛋白的活性，進而抑制、G蛋白偶聯膽汁酸受體、小異源二聚體伴侶受體等基因的轉錄[42]。Chen等[43]發現在CUMS大鼠海馬中FXR過度表達導致BDNF生物合成顯著減少，而敲除海馬中FXR可以顯著逆轉慢性應激對BDNF表達的影響。

2.2.4 單胺類神經遞質與抑郁癥 單胺類神經遞質被“消耗殆盡”可能是抑郁癥發作的潛在因素[44]，5-HT、多巴胺和去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）是最常見的3種單胺類神經遞質，其在維持內環境穩態和改善情緒障礙等方面具有重要作用。5-HT和NE作為與抑郁癥密切相關的單胺類神經遞質，成為多種抗抑郁藥治療抑郁癥的潛在靶點。研究表明，腸道微生物可以合成或釋放某些神經遞質和前體物質。在人體大腦中含有某些特定的可催化神經遞質合成的酶，而腸道內某些菌群也具有神經遞質及其前體物質合成的酶類似物[45]。

5-HT作為分布范圍最廣的神經遞質，與晝夜節律、睡眠、情緒控制、食物攝入、認知活動及其他生物功能密切相關。大腦中5-HT的異常表達或功能性障礙，與抑郁癥和焦慮癥等神經性疾病的發病過程有關。人體約90%的5-HT主要是由腸上表皮腸嗜鉻細胞吸收膳食蛋白質中色氨酸作為底物來合成。機體50%以上的多巴胺是在腸道微生物的協同下合成的[46]，多巴胺在注意力、心情愉悅、獎勵刺激及情緒方面的作用較為顯著，有研究發現慢性應激可以引起神經適應性變化，減弱多巴胺介導的獎賞機制，進而誘發抑郁癥；并且抑郁癥所表現出的疲勞狀態與多巴胺功能的改變有關[44]。NE是交感神經系統的主要神經遞質，與人體警覺、記憶、注意力及在機體受到嚴重威脅的情況下的急性應激反應密切相關。人體的腎上腺髓質和腦內的藍斑核是NE生物合成的首要部位，有研究證實抑郁癥患者腦內合成NE的藍斑途徑受損，進而導致抑郁癥[44]。

2.2.5 色氨酸與抑郁癥 色氨酸是人類和動物蛋白質合成過程所必須的氨基酸，是5-HT生物合成的唯一前體物質。色氨酸在腸道內可以被菌群直接吸收，主要包括3條代謝途徑：（1）犬尿氨酸途徑，人體約95%的色氨酸被吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）和色氨酸2,3-雙加氧酶代謝生成犬尿氨酸[47]。2種雙加氧酶會受到某些炎癥因子和皮質酮等糖皮質激素的刺激，影響犬尿氨酸代謝途徑；（2）5-HT途徑，機體1%～2%的色氨酸在TPH1和TPH2的作用下生成5-HTP，5-HTP最后脫羧生成5-HT。而機體內的TPH1和TPH2分布于不同的部位，前者分布于腸嗜鉻細胞、胸腺和脾臟中，后者分布于神經元細胞內。Donati Zeppa等[48]發現患有胃腸道功能障礙或抑郁癥等神經性疾病的患者，體內TPHs表達異常，表明TPHs在5-HT途徑有顯著的調節作用；（3）微生物途徑，在腸道共生微生物的協調作用下，色氨酸可以直接被細菌酶轉化衍生為吲哚類衍生物，如吲哚乙酸、吲哚-3-醛及糞臭素等，而這些吲哚類衍生物是ENS中芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）的配體[49]。AHR信號通路是機體局部免疫反應組成的關鍵，在維持腸道內環境穩定具有重要作用。研究表明，生物功能異常和無菌小鼠的腸道內缺少AHR激活劑，導致抗炎因子的數量減少，因此在遇到應激反應時，小鼠表現出焦慮和抑郁樣行為[50]。

2.2.6 內源性大麻素系統（endogenous cannabinoid system，ECS）與抑郁癥 ECS主要由內源性大麻素（endogenous cannabinoids，eCBs）、大麻素受體1（cannabinoid receptor 1，CB1R）和CB2R及有關eCBs分泌合成、代謝和轉運有關的酶類物質構成。ECS對中樞和外周神經系統的多種生理效應具有調節作用，還可以調節多巴胺、谷氨酸及γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）等神經遞質在突觸間的傳遞，并且在機體情緒、認知、學習記憶及抑郁等方面都具有重要作用[51]。此外，ECS可以維持腸道上皮屏障的完整性，調節腸道微生物群的共生關系。腸道內的ECS可以通過腦-腸軸與大腦內的ECS直接相連[52]。

目前，已經被證實的eCBs主要為2-花生四烯酸甘油和-花生四烯酸氨基乙醇，且在慢性不可預知應激模型中，抑郁小鼠皮質邊緣中2-花生四烯酸甘油和-花生四烯酸氨基乙醇的含量顯著降低[53]。CB1R和CB2R均屬于G蛋白偶聯受體，可以激活多條細胞信號通路，調節神經遞質的釋放。CB1R和CB2R可以在腸神經、腸細胞及免疫細胞中表達，在炎癥發病過程中，也可以促進抗炎因子的產生，進而減輕腸道炎癥和胃損傷[52]。

腸道微生物的改變可影響ECS的穩態，進而影響腸道屏障的完整性。腸道共生微生物的衍生產物不僅包括5-HT和GABA等神經遞質，還包括能夠調節宿主ECS穩態的類eCBs介質[54]。相關的動物實驗表明，由基因修飾或藥物引起的ECS損傷會誘發小鼠抑郁樣行為，且CB1R的損傷會增加HPA軸的活性，影響海馬神經形成和BDNF表達。CB1R的激活有助于改善情緒，產生與常規抗抑郁藥物相似的作用，還可以激活哺乳動物海馬中mTOR信號通路[55]。因此，eCBs有望成為是替代傳統抗抑郁藥物的新型藥物靶點。

3 中藥調節腸道菌群及其代謝產物發揮抗抑郁作用的研究

無論是臨床研究或是動物實驗研究，均表明抑郁癥的發生發展與機體腸道菌群及其代謝產物改變有著密切的聯系，而中藥及其復方可以通過調控腸道菌群和相關代謝途徑改善抑郁癥。中藥不僅可以影響宿主腸道菌群的結構和功能等發揮抗抑郁作用，而且菌群可以將中藥活性物質代謝分解為活性更強的物質從而發揮藥效[56]。

逍遙散源自《太平惠民和劑局方》，由柴胡、當歸、白芍、茯苓、白術、生姜、薄荷和甘草組成，具有疏肝解郁、調和肝脾等功效。現代藥理研究發現，逍遙散可以通過調節CUMS大鼠菌群的α和β多樣性，降低棒桿菌屬和費克藍姆氏菌屬等有害菌的豐度，提高乳桿菌屬等有益菌的豐度以及恢復盲腸部分代謝物的異常，從而緩解CUMS大鼠的抑郁樣行為[57]。此外，逍遙散多糖可作為大鼠腸道菌群的營養源，恢復腸道內優勢菌群的結構和豐度，增加丁酸和丙酸等SCFAs的含量并促使恢復到正常水平，從而緩解CUMS大鼠的抑郁樣行為發揮抗抑郁作用[58]。趙映霞等[59-60]發現由逍遙散化裁所得的抗抑郁新藥柴歸顆粒對CUMS大鼠不同腸段的調節作用明顯不同，對空腸菌群相對豐度的改善作用最為顯著，繼而調節精氨酸代謝途徑中多胺類物質的含量發揮抗抑郁作用。

醒脾解郁湯由石菖蒲、郁金、熟地黃和西洋參4味常用于治療認知障礙的中藥熬制而成。藥理研究發現，醒脾解郁湯可以改善抑郁大鼠腸道和腦內的IDO酶、TPHs異常表達，改善色氨酸向犬尿氨酸的過度代謝，恢復色氨酸的正常代謝能力。此外，醒脾解郁湯還可以降低抑郁大鼠體內毒性產物的產生，具有潛在的抗炎和免疫調節作用[61]。柴胡疏肝散記載于《醫學統旨》，由柴胡、香附、枳殼、陳皮、芍藥、甘草、川芎組成，具有活血止痛、疏肝理氣等功效。現代藥理研究發現，柴胡疏肝散可以逆轉慢性可變應激導致大鼠乳桿菌屬和顫螺菌屬等菌屬相對豐度的變化，以及促使海馬內5-HT、多巴胺、NE、谷氨酸、GABA等神經遞質恢復到正常水平[62]。Ma等[63]發現將經柴胡疏肝散處理的小鼠的糞菌液移植到CUMS小鼠體內，可以顯著恢復小鼠血清中豬膽酸和7-酮脫氧膽酸的水平，緩解小鼠抑郁癥狀；且在海馬中發現，經柴胡疏肝散治療的小鼠膽汁酸轉運相關基因的表達減少，而BDNF及其酪氨酸激酶受體B的表達增加。

管花肉蓯蓉通過改善CUMS大鼠腸道內擬桿菌屬和瘤胃球菌屬等的相對豐度，重塑腸道菌群的結構和組成，恢復腸道SCFAs含量。此外，還可以提高腦內5-HT和BDNF的含量及促進結腸中5-HT的表達，作用于菌-腸-腦軸來發揮抗抑郁作用[64]。刺五加可以通過降低CUMS小鼠放線菌門的相對豐度，升高擬桿菌門和變形菌門的相對豐度，逆轉腸道菌群的多樣性和結構變化。糞便代謝組學表明刺五加可以在不同程度上改善甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸代謝、氨酰基-tRNA的生物合成等代謝通路紊亂進而發揮抗抑郁的作用[65]。

芍藥內酯苷在腸道內被菌群及其代謝酶分解轉化為苯甲酸，進而恢復CUMS誘導的腸道菌群失調和代謝紊亂，改善腸道菌群的結構和功能，提高其在宿主體內的生物利用度，最終表現出抗抑郁的作用[66]。梁梅麗等[67]發現柴胡石油醚部位通過調節氨基酸代謝和能量代謝改善抑郁狀態。柴胡石油醚部位可以增加CUMS大鼠腸道菌群的多樣性，調節蒼白桿菌屬、羅斯氏菌屬等菌屬的相對豐度，并且對盲腸中內源性代謝物也有一定的回調作用。同時，通過腸道菌群的體外代謝研究發現，正常大鼠和CUMS大鼠腸道菌群對柴胡石油醚部位所含活性成分的代謝能力具有顯著的差異，可能是由于CUMS應激導致大鼠腸道菌群失衡[68]。葛根素可以降低脫硫弧菌屬、柔螺菌屬等致病菌的相對豐度，以及增加芽孢桿菌屬、乳酸菌屬等有益菌的豐度，進而改善CUMS小鼠的抑郁樣行為[69]。

以上的研究均表明，無論是中藥復方、單味中藥及提取物或中藥單體均可以通過調節腸道菌群及其代謝穩態發揮抗抑郁作用，具體作用機制見圖1。雖然目前相關的研究已層出不窮，但也只建立了腸道菌群與中藥或活性成分間的相關性聯系，無法確定到具體的菌種、基因或代謝酶。因此，后續研究中仍需采用多組學技術闡明中藥是通過何種機制作用于何種腸道微生物發揮療效，進而闡明中藥在抑郁患者腸道內的代謝機制。

圖1 中藥通過微生物群-腸-腦軸治療抑郁癥的作用機制

4 結語與展望

通過改善腸道菌群及其代謝產物來治療抑郁癥是近些年醫學研究的熱點和難點。現有的研究表明中藥可以通過促進有益菌的繁殖且減少有害菌的數量，促使腸道微生物的結構和代謝功能恢復至健康狀態。然而，中藥對抑郁癥的治療作用仍停留在標志微生物、菌群多樣性及差異代謝產物的層面。因此，仍需要更進一步探究中藥是如何改善宿主腸道菌群結構和功能、宿主腸道微生物是如何將中藥活性成分轉化成為作用于靶器官的代謝物及菌群代謝產物是如何對宿主發揮生物學作用。

在今后的研究中，需要加快多學科、多組學之間相互配合、相互融合的步伐，從多組分、多靶點和整體調控的角度闡明中藥治療抑郁癥的機制，利用糞菌移植、補充差異菌群和代謝物及中藥與腸道菌群共孵育的技術，填補“中藥活性成分-腸道菌群-菌群代謝產物”間作用機制的空白。進一步通過動物實驗和臨床研究，對中藥-腸道菌群聯合干預來治療抑郁癥的藥效進行反復驗證，探索多學科整合醫學的新興領域。促進對抑郁癥的病理機制的理解，并使個性化、精準化治療抑郁癥變為現實，為中醫藥治療抑郁癥開闊一條新思路。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] Jiang H Y, Ling Z X, Zhang Y H,. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder [J]., 2015, 48: 186-194.

[2] Grochowska M, Wojnar M, Radkowski M. The gut microbiota in neuropsychiatric disorders [J]., 2018, 78(2): 69-81.

[3] 葉路芬, 宋旭嬌, 馬浩. 腸道菌群代謝產物短鏈脂肪酸與抑郁癥關系的研究進展 [J]. 食品工業科技, 2022, 43(7): 424-429.

[4] 趙敏, 吳競, 李叢勇, 等. 健康人群不同年齡組腸道菌群特征預測模型的研究 [J]. 解放軍醫學院學報, 2019, 40(8): 734-739.

[5] Thomann A K, Mak J W Y, Zhang J W,. Review article: Bugs, inflammation and mood-a microbiota-based approach to psychiatric symptoms in inflammatory bowel diseases [J]., 2020, 52(2): 247-266.

[6] 鄭雁雪, 王圓圓, 王琳, 等. 中藥配伍減毒增效的現代研究及思考 [J]. 中草藥, 2023, 54(2): 386-395.

[7] 劉佳寧, 李遇伯, 王玉麗, 等. 基于配伍相互作用的中藥合理用藥研究進展及監管思考 [J]. 中草藥, 2023, 54(2): 375-385.

[8] 張藝, 許寧寧, 彭子翀, 等. 糞菌移植通過微生物-腸-腦軸改善抑郁癥的研究進展 [J]. 微生物學通報, 2022, 49(2): 756-768.

[9] Chang L J, Wei Y, Hashimoto K. Brain-gut-microbiota axis in depression: A historical overview and future directions [J]., 2022, 182: 44-56.

[10] 席曉明, 畢鴻雁, 曹海豪, 等. 基于腦腸軸理論的帕金森病中醫康復模式述要 [J]. 山東中醫雜志, 2022, 41(1): 120-125.

[11] 徐春悅, 李寶玲. 基于中西醫維度對腦腸軸的探討 [J]. 中醫研究, 2021, 34(4): 6-9.

[12] Jang S H, Woo Y S, Lee S Y,. The brain-gut- microbiome axis in psychiatry [J]., 2020, 21(19): 7122.

[13] 熊林林, 舒青龍, 唐芳瑞, 等. 基于“腦腸軸”的中醫藥微生態研究進展 [J]. 時珍國醫國藥, 2021, 32(6): 1438-1443.

[14] 向歲, 石和元, 譚愛華, 等. 基于“腦腸軸”學說探討血管性癡呆的中醫腦腸同治思路 [J]. 時珍國醫國藥, 2021, 32(9): 2231-2233.

[15] 欒思宇, 閆宮花, 殷玉婷. 中醫藥調控腦腸軸的有效途徑與價值評估 [J]. 時珍國醫國藥, 2021, 32(6): 1457-1460.

[16] 周肸, 錢海華, 張丹, 等. 基于腸道菌群與腦腸軸的相互作用機理探討中醫腦腸學說 [J]. 中華中醫藥學刊, 2020, 38(3): 119-122.

[17] Qin J J, Li R Q, Raes J,. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing [J]., 2010, 464(7285): 59-65.

[18] Tremaroli V, B?ckhed F. Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism [J]., 2012, 489(7415): 242-249.

[19] 方正. 通過16S rRNA序列分析探討抑郁癥與腸道菌群之間的相互聯系 [D]. 重慶: 重慶醫科大學, 2016.

[20] Liu Y X, Zhang L, Wang X Q,. Similar fecal microbiota signatures in patients with diarrhea- predominant irritable bowel syndrome and patients with depression [J]., 2016, 14(11): 1602-1611.e5.

[21] Aizawa E, Tsuji H, Asahara T,. Possible association ofandin the gut microbiota of patients with major depressive disorder [J]., 2016, 202: 254-257.

[22] Tian P J, O′Riordan K J, Lee Y K,. Towards a psychobiotic therapy for depression:CCFM1025 reverses chronic stress-induced depressive symptoms and gut microbial abnormalities in mice [J]., 2020, 12: 100216.

[23] Tian P J, Chen Y, Zhu H Y,.CCFM1025 attenuates major depression disorder via regulating gut microbiome and tryptophan metabolism: A randomized clinical trial [J]., 2022, 100: 233-241.

[24] Sushma G, Vaidya B, Sharma S,.Bif11 supplementation improves depression-related neurobehavioural and neuroinflammatory changes in the mouse [J]., 2023, 229: 109480.

[25] Lai W T, Zhao J, Xu S X,. Shotgun metagenomics reveals both taxonomic and tryptophan pathway differences of gut microbiota in bipolar disorder with current major depressive episode patients [J]., 2021, 278: 311-319.

[26] Averina O V, Zorkina Y A, Yunes R A,. Bacterial metabolites of human gut microbiota correlating with depression [J]., 2020, 21(23): 9234.

[27] Wu M, Tian T, Mao Q,. Associations between disordered gut microbiota and changes of neurotransmitters and short-chain fatty acids in depressed mice [J]., 2020, 10(1): 350.

[28] Doifode T, Giridharan V V, Generoso J S,. The impact of the microbiota-gut-brain axis on Alzheimer’s disease pathophysiology [J]., 2021, 164: 105314.

[29] Li J G, Hou L W, Wang C,. Short term intrarectal administration of sodium propionate induces antidepressant-like effects in rats exposed to chronic unpredictable mild stress [J]., 2018, 9: 454.

[30] Hornig M. The role of microbes and autoimmunity in the pathogenesis of neuropsychiatric illness [J]., 2013, 25(4): 488-795.

[31] Reigstad C S, Salmonson C E, Rainey J F,. Gut microbes promote colonic serotonin production through an effect of short-chain fatty acids on enterochromaffin cells [J]., 2015, 29(4): 1395-1403.

[32] van de Wouw M, Boehme M, Lyte J M,. Short-chain fatty acids: Microbial metabolites that alleviate stress- induced brain-gut axis alterations [J]., 2018, 596(20): 4923-4944.

[33] Farzi A, Fr?hlich E E, Holzer P. Gut microbiota and the neuroendocrine system [J]., 2018, 15(1): 5-22.

[34] Fellendorf F T, Platzer M, Pilz R,. Branched-chain amino acids are associated with metabolic parameters in bipolar disorder [J]., 2019, 20(10): 821-826.

[35] Wang Q, Wu Z N, Xiang H,. Reveal the role of leucine in improving the social avoidance behavior of depression through the combination of untargeted and targeted metabolomics [J]., 2023, doi: 10.1039/d3fo01876h.

[36] Koochakpoor G, Salari-Moghaddam A, Keshteli A H,. Dietary intake of branched-chain amino acids in relation to depression, anxiety and psychological distress [J]., 2021, 20(1): 11.

[37] Nasrallah P, Haidar E A, Stephan J S,. Branched-chain amino acids mediate resilience to chronic social defeat stress by activating BDNF/TRKB signaling [J]., 2019, 11: 100170.

[38] Baranyi A, Amouzadeh-Ghadikolai O, von Lewinski D,. Branched-chain amino acids as new biomarkers of major depression-A novel neurobiology of mood disorder [J]., 2016, 11(8): e0160542.

[39] 李淼, 謝貞, 郁昊. 精神疾病的膽汁酸標記物研究進展 [J]. 精神醫學雜志, 2022, 35(5): 540-542.

[40] Wahlstr?m A, Sayin S I, Marschall H U,. Intestinal crosstalk between bile acids and microbiota and its impact on host metabolism [J]., 2016, 24(1): 41-50.

[41] 黃燕琳, 劉春琳, 陳立軍, 等. 基于腸道菌群探討抑郁癥機制的研究進展 [J]. 醫學綜述, 2021, 27(20): 3984-3990.

[42] 李靜. 基于FXR調控膽汁酸穩態的柴胡低極性部位抗抑郁作用研究 [D]. 太原: 山西大學, 2021.

[43] Chen W G, Zheng J X, Xu X,. Hippocampal FXR plays a role in the pathogenesis of depression: A preliminary study based on lentiviral gene modulation [J]., 2018, 264: 374-379.

[44] Hersey M, Hashemi P, Reagan L P. Integrating the monoamine and cytokine hypotheses of depression: Is histamine the missing link? [J]., 2022, 55(9/10): 2895-2911.

[45] Chen Y J, Xu J Y, Chen Y. Regulation of neurotransmitters by the gut microbiota and effects on cognition in neurological disorders [J]., 2021, 13(6): 2099.

[46] Strandwitz P, Kim K H, Terekhova D,. GABA- modulating bacteria of the human gut microbiota [J]., 2019, 4(3): 396-403.

[47] 王麗群, 龐日朝, 胡曉敏, 等. 腸道菌群對色氨酸代謝的影響研究進展 [J]. 中國比較醫學雜志, 2021, 31(4): 129-136.

[48] Donati Zeppa S, Ferrini F, Agostini D,. Nutraceuticals and physical activity as antidepressants: The central role of the gut microbiota [J]., 2022, 11(2): 236.

[49] Lamas B, Natividad J M, Sokol H. Aryl hydrocarbon receptor and intestinal immunity [J]., 2018, 11(4): 1024-1038.

[50] Luki? I, Getselter D, Koren O,. Role of tryptophan in microbiota-induced depressive-like behavior: Evidence from tryptophan depletion study [J]., 2019, 13: 123.

[51] Lowe H, Toyang N, Steele B,. The endocannabinoid system: A potential target for the treatment of various diseases [J]., 2021, 22(17): 9472.

[52] Jansma J, Brinkman F, van Hemert S,. Targeting the endocannabinoid system with microbial interventions to improve gut integrity [J]., 2021, 106: 110169.

[53] Zhou D, Li Y, Tian T,. Role of the endocannabinoid system in the formation and development of depression [J]., 2017, 72(8): 435-439.

[54] di Marzo V. The endocannabinoidome as a substrate for noneuphoric phytocannabinoid action and gut microbiome dysfunction in neuropsychiatric disorders [J]., 2020, 22(3): 259-269.

[55] 陳佳俊, 秦雪梅, 杜冠華, 等. 基于內源性大麻素系統的抑郁癥發病機制及其在中藥研究中的應用 [J]. 中草藥, 2022, 53(19): 6273-6282.

[56] 殷琳, 夏文睿, 黃國鑫, 等. 中藥-腸道菌群互作與宿主自身代謝免疫穩態相關性的研究進展 [J]. 中草藥, 2022, 53(8): 2526-2538.

[57] Lv M, Wang Y Z, Qu P,. A combination of cecum microbiome and metabolome in CUMS depressed rats reveals the antidepressant mechanism of traditional Chinese medicines: A case study of Xiaoyaosan [J]., 2021, 276: 114167.

[58] 熊林林. 逍遙散多糖調節腸道總菌群/產SCFAs功能菌群改善CUMS大鼠抑郁樣行為的機制研究 [D]. 南昌: 江西中醫藥大學, 2022.

[59] 趙映霞, 許騰, 田俊生, 等. 柴歸顆粒對慢性不可預知溫和刺激抑郁大鼠模型腸道菌群的作用 [J]. 中草藥, 2021, 52(3): 736-743.

[60] 趙映霞. 柴歸顆粒調節腸道菌群介導精氨酸代謝抗抑郁作用機制研究 [D]. 太原: 山西大學, 2021.

[61] 趙馳. 醒脾解郁方對肝郁脾虛抑郁大鼠腦及腸道色氨酸代謝的調控機制研究 [D]. 北京: 北京中醫藥大學, 2021.

[62] Yu M, Jia H M, Zhang T,. Gut microbiota is the key to the antidepressant effect of Chaihu-Shu-Gan-San [J]., 2020, 10(2): 63.

[63] Ma C, Yuan D, Renaud S J,. Chaihu-Shugan-San alleviates depression-like behavior in mice exposed to chronic unpredictable stress by altering the gut microbiota and levels of the bile acids hyocholic acid and 7-ketoDCA [J]., 2022, 13: 1040591.

[64] 李瑒. 基于胃腸道代謝和“腸-腦”軸管花肉蓯蓉抗抑郁物質基礎及機制研究 [D]. 上海: 上海交通大學, 2018.

[65] 宋靜. 刺五加對慢性不可預知溫和應激小鼠肝臟和糞便的代謝物組及腸道菌群的影響 [D]. 上海: 上海中醫藥大學, 2020.

[66] 付蘇凝. 基于靶向代謝組學研究方法探究芍藥內酯苷通過調節腸道菌群抗抑郁的機制 [D]. 天津: 天津中醫藥大學, 2020.

[67] 梁梅麗, 趙芳, 方媛, 等. 基于LC-MS技術的柴胡石油醚部位對抑郁癥模型大鼠海馬組織的代謝組學研究 [J]. 中草藥, 2018, 49(10): 2291-2301.

[68] 馮彥. 柴胡石油醚部位與CUMS模型大鼠腸道菌群的相互作用研究 [D]. 太原: 山西大學, 2020.

[69] Song X J, Wang W H, Ding S S,. Puerarin ameliorates depression-like behaviors of with chronic unpredictable mild stress mice by remodeling their gut microbiota [J]., 2021, 290: 353-363.

Research progress on gut microbiota and its metabolites in treating depression with traditional Chinese medicine

WU Zhen-ning, WANG Qi, QIN Xue-mei, TIAN Jun-sheng

Key Laboratory of Chemical Biology and Molecular Engineering of Ministry of Education, Key Laboratory of Effective Substances Research and Utilization in TCM of Shanxi Province, Modern Research Center for Traditional Chinese Medicine, Shanxi University, Taiyuan 030006, China

The incidence of depression is increasing year by year, but its pathogenesis has not been fully elucidated so far. Although new antidepressant drugs continue to be developed, it remains a challenge to reduce adverse drug reactions and cure depression. In addition, an increasing number of studies at home and abroad have confirmed that disorders of gut microbiota and their metabolic dysregulation are closely related to the development of depression. The differences in gut microbiota between healthy people and patients with depression, the relationship between gut microbiota and its metabolites and depression, as well as the correction effect of traditional Chinese medicine intervention on gut microbiota and its metabolites were reviewed, to provide reference for elucidating the pathogenesis of depression and the anti-depression mechanism of traditional Chinese medicine.

gut microbiota; microbiota metabolites; depression; traditional Chinese medicine; brain-gut axis

R285

A

0253 - 2670(2023)14 - 4713 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.14.031

2023-01-30

國家自然科學基金資助項目（82074147）；山西省基礎研究計劃項目（202103021224026）；山西省重點研發計劃項目（202102130501010）；山西省科技廳平臺基地項目（202105D121009，202204010931030）

吳振寧（1999—），男，碩士研究生，研究方向為中藥藥理作用機制。E-mail: wzn107813@163.com

田俊生，副教授，碩士生導師，從事中藥藥理與新藥研發研究。Tel: (0351)7019297 E-mail: jstian@sxu.edu.cn

[責任編輯 趙慧亮]