不同來(lái)源細(xì)胞外囊泡在中藥組分高效遞送領(lǐng)域中應(yīng)用的研究進(jìn)展

王若寧，張迎潔，王笑紅，朱安然，狄留慶*

·綜 述·

不同來(lái)源細(xì)胞外囊泡在中藥組分高效遞送領(lǐng)域中應(yīng)用的研究進(jìn)展

王若寧1, 2，張迎潔1, 2，王笑紅1, 2，朱安然1, 2，狄留慶1, 2*

1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210046 2. 江蘇省中藥高效給藥系統(tǒng)工程技術(shù)研究中心，江蘇 南京 210023

細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）是內(nèi)源性脂質(zhì)雙分子層納米囊泡，由內(nèi)溶酶體途徑主動(dòng)合成并分泌到細(xì)胞間隙或系統(tǒng)循環(huán)中，具有高生物相容性、低免疫原性及靶向性等特點(diǎn)。EVs不僅在細(xì)胞間通訊發(fā)揮重要作用，由于其復(fù)雜的組成及在健康和疾病中的作用，其作為治療手段也越來(lái)越受到重視。中藥活性成分具有明確的藥理作用，然而其溶解度差、生物利用度低、存在不良反應(yīng)等缺陷限制了其臨床應(yīng)用，利用EVs作為載體遞送中藥組分可提高其生物利用度等。通過(guò)對(duì)不同來(lái)源EVs的分泌、生物學(xué)功能、載藥方式及其在多種疾病的藥物遞送及治療中的重要應(yīng)用進(jìn)行綜述，為EVs遞送中藥組分在臨床中的應(yīng)用提供依據(jù)。

細(xì)胞外囊泡；植物囊泡；中藥組分；藥物遞送；生物醫(yī)學(xué)功能

細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）是由幾乎所有細(xì)胞類型釋放的納米級(jí)磷脂雙層囊泡，最初由彼得·沃爾夫于1967年將其命名為血小板微塵，一直被視為細(xì)胞廢物[1-2]。然而越來(lái)越多的研究表明，EVs可作為細(xì)胞間通信的新興工具，并將治療藥物輸送到體內(nèi)靶點(diǎn)。EVs含有蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA、RNA、氨基酸等生物活性分子，被認(rèn)為是細(xì)胞間通訊的關(guān)鍵介質(zhì)，在介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有重要作用[3-4]。EVs不僅在細(xì)胞間通訊發(fā)揮重要作用，而且由于其復(fù)雜的組成及在疾病中的作用，其作為治療手段也越來(lái)越受到重視[4-7]。該領(lǐng)域主要集中在從動(dòng)物細(xì)胞和生物體液中分離的EVs，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，植物細(xì)胞也可以釋放含有多種功能生物活性分子的EVs[8]。大量研究表明在水果、植物中存在囊泡樣納米粒且對(duì)疾病有治療作用，如從葡萄、葡萄柚、生姜和胡蘿卜等可食用植物中提取的納米粒具有抗炎特性[9-11]。植物來(lái)源EVs（plant-derived EVs，P-EVs）可以成功將外源性和內(nèi)源性藥物遞送到大多數(shù)器官的動(dòng)物細(xì)胞中，表明其可作為藥物的載體。與合成的遞送載體相比，EVs具有多種優(yōu)勢(shì)，可用于根據(jù)特定部位調(diào)整藥物遞送系統(tǒng)，減少系統(tǒng)毒性、提高安全性和穩(wěn)定性；EVs具有最佳的模擬屬性，如高生物相容性、低免疫原性、器官營(yíng)養(yǎng)性及繞過(guò)生物/物理屏障的能力；歸巢分子可用于通過(guò)表面修飾策略開(kāi)發(fā)合成或混合囊泡樣遞送納米平臺(tái)，以實(shí)現(xiàn)靶向藥物遞送。

隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，中藥依靠完整的理論體系在多種疾病治療方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。中藥活性成分源于中藥，具有明確的藥理作用，然而部分中藥活性成分的溶解度差、生物利用度低、存在不良反應(yīng)等限制了其臨床應(yīng)用。因此，尋求一種新型的藥物遞送載體為提高中藥成分利用具有重要作用。本文通過(guò)對(duì)不同來(lái)源EVs的分泌、生物學(xué)功能、載藥方式及其在多種疾病的藥物遞送及治療中的重要應(yīng)用進(jìn)行綜述，為EVs遞送中藥組分在臨床中的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 EVs的來(lái)源、分泌與提取

EVs是細(xì)胞釋放到細(xì)胞外的膜結(jié)合型囊泡，能夠在細(xì)胞間運(yùn)輸多種活性分子，逐漸成為細(xì)胞間通訊的重要介質(zhì)。根據(jù)其大小和釋放機(jī)制，分為凋亡小體（直徑＞1000 nm）、微泡（直徑100～1000 nm）和外泌體（直徑＜150 nm）[2-3,9]。凋亡小體是在凋亡后期由垂死的細(xì)胞所釋放；微泡由質(zhì)膜外部的排泄或膜的直接出芽產(chǎn)生；而外泌體的形成過(guò)程主要包括：（1）細(xì)胞膜內(nèi)陷形成早期核內(nèi)體；（2）核內(nèi)體分揀復(fù)合體調(diào)控早期核內(nèi)體成熟，多個(gè)腔內(nèi)小泡聚集于內(nèi)泌體腔，腔內(nèi)小泡不斷積累形成多囊泡體（multivesicular bodies，MVBs）；（3）MVBs成熟后與溶酶體融合以降解溶酶體，或與質(zhì)膜融合釋放腔內(nèi)小泡到細(xì)胞表面形成外泌體，見(jiàn)圖1[12-13]。

MHC I-主要組織相容性復(fù)合物I Alix-凋亡連接基因-2-相互作用蛋白X CD63-分化簇63

分離動(dòng)物來(lái)源EVs的主要方法有高速離心、梯度高速離心、超濾、共沉淀、尺寸排阻色譜法、場(chǎng)流分離法和免疫富集法等。盡管近年來(lái)研究者對(duì)P-EVs的研究逐漸深入，但仍未有標(biāo)準(zhǔn)化的分離方法。最常見(jiàn)的植物囊泡分離方法是差速離心結(jié)合高速離心法[14]。原材料的汁液經(jīng)過(guò)幾個(gè)不同的離心步驟：低速離心去除植物纖維和大顆粒、中速離心去除大的碎片和亞細(xì)胞器、高速離心獲得P-EVs顆粒。然而，通過(guò)高速離心獲得的P-EVs的類型、數(shù)量和質(zhì)量可能受到離心力、轉(zhuǎn)子類型、轉(zhuǎn)子沉降角、溶液黏度等參數(shù)的影響，此外，由于高速離心也會(huì)沉淀其他囊泡、蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)/RNA聚集體，因此常與蔗糖密度梯度離心聯(lián)用分離P-EVs與污染物。

通常用于分離純化動(dòng)物來(lái)源EVs的其他方法，如超濾或免疫磁珠法，尚未廣泛用于P-EVs。但也有研究者使用一些新方法來(lái)分離純化P-EVs，如使用外泌體純化試劑盒，結(jié)合沉淀和尺寸排阻色譜法，成功從小麥中分離EVs[15]。Yang等[16]將電泳技術(shù)與相對(duì)分子質(zhì)量3×105的透析袋相結(jié)合成功從檸檬中分離出P-EVs。

2 EVs的生物學(xué)功能

近年來(lái)的研究表明，EVs攜帶豐富的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA、RNA等，這些物質(zhì)在脂質(zhì)雙分子層的保護(hù)下，可以相對(duì)穩(wěn)定地存在于細(xì)胞外環(huán)境。因此，其不僅能作用于鄰近細(xì)胞，還可以通過(guò)體液運(yùn)輸進(jìn)入遠(yuǎn)端的靶細(xì)胞，發(fā)揮生理和病理信號(hào)載體的功能，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)/間物質(zhì)傳遞與信息交流[17-18]。EVs參與許多重要的細(xì)胞過(guò)程，包括促進(jìn)細(xì)胞侵襲、細(xì)胞生長(zhǎng)、逃避免疫反應(yīng)、刺激血管生成和耐藥等，其所攜帶的DNA、mRNA等物質(zhì)還與多種疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，因此有望被開(kāi)發(fā)為用于癌癥早期診療、檢測(cè)疾病進(jìn)展和指導(dǎo)個(gè)性化治療的生物標(biāo)志物[19]。

EVs的生物學(xué)功能與其供體細(xì)胞密切相關(guān)。不同細(xì)胞來(lái)源的EVs，如間充質(zhì)干細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）等釋放的EVs，影響先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中受體細(xì)胞的增殖和活性。DCs分泌的EVs（DCs-derived EVs，D-EVs），無(wú)論其是否成熟，在培養(yǎng)過(guò)程中都會(huì)促進(jìn)輔助T細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)產(chǎn)生γ-干擾素。Perez等[20]研究表明，D-EVs表面攜帶的MHC分子具有抗原遞呈能力，參與免疫調(diào)節(jié)。此外，D-EVs也可作為抗癌藥物的載體。從小鼠未成熟DCs中提取的EVs作為藥物載體包載阿霉素，可抑制小鼠實(shí)體瘤生長(zhǎng)，且無(wú)明顯毒性[21]。巨噬細(xì)胞來(lái)源的EVs可以產(chǎn)生α-干擾素、γ-干擾素、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及白細(xì)胞介素（interleukin，IL），促進(jìn)CD4+和CD8+T細(xì)胞的成熟，同時(shí)也可調(diào)控巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL[22]。腫瘤細(xì)胞源性EVs具有腫瘤歸巢特性，使其成為預(yù)防、診斷和治療癌癥的理想候選載體及診斷與監(jiān)測(cè)腫瘤的生物標(biāo)志物[23-25]。

P-EVs中提取分離出的脂質(zhì)表明，P-EVs含有的2個(gè)主要脂質(zhì)類別是磷脂和甘油。P-EVs富含脂質(zhì)，包括磷脂酸、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺等。不同來(lái)源的P-EVs中脂質(zhì)的組成和含量不同。P-EVs作為一種藥物載體，脂質(zhì)對(duì)其功能發(fā)揮具有一定的影響，尤其是對(duì)靶向能力的影響。富含磷脂酸的姜來(lái)源EVs向鼠李糖乳桿菌發(fā)送信號(hào)時(shí)，被鼠李糖乳桿菌優(yōu)先攝取，其含有的磷脂酸對(duì)腸道中EVs積累也有一定影響[24]。葡萄柚中的磷脂酰膽堿可促進(jìn)其EVs被瘤胃球菌科吸收，增強(qiáng)EVs從腸道到肝臟的轉(zhuǎn)移[26]。

除脂質(zhì)外，P-EVs富含有大量的蛋白質(zhì)。一些通道蛋白、酶蛋白和熱休克蛋白（heat shock proteins，HSP）存在于P-EVs的膜表面或膜中。不同植物的P-EVs的蛋白質(zhì)含量差異較大。擬南芥衍生EVs富含參與生物和非生物脅迫反應(yīng)的蛋白質(zhì)[27]。質(zhì)譜分析表明，葡萄衍生P-EVs含有調(diào)節(jié)碳水化合物或脂質(zhì)代謝的蛋白質(zhì)和通道蛋白[28]。從生姜中提取的EVs含有少量蛋白質(zhì)，主要是細(xì)胞質(zhì)蛋白，包括肌動(dòng)蛋白和蛋白水解酶。此外，還有一些與運(yùn)輸相關(guān)的膜蛋白[29]。雖然不同P-EVs的蛋白質(zhì)并不完全相同，但在大多數(shù)P-EVs中仍然存在一些相同的蛋白質(zhì)。如柑橘、姜和葡萄來(lái)源的P-EVs均含有網(wǎng)格蛋白重鏈、HSP和水通道蛋白等。此外，P-EVs還富含RNA，主要是microRNA（miRNA）。Xiao等[30]從11種可食用水果和蔬菜中（柑橘、豌豆、獼猴桃、哈密瓜等）分離出P-EVs，并對(duì)相應(yīng)的miRNA文庫(kù)進(jìn)行Illumina測(cè)序，共鑒定出418種miRNA。靶點(diǎn)預(yù)測(cè)和功能分析表明，miRNA的高表達(dá)與炎癥反應(yīng)和腫瘤相關(guān)途徑密切相關(guān)。

3 EVs作為藥物遞送載體的應(yīng)用

3.1 EVs作為藥物遞送載體的優(yōu)勢(shì)

EVs是細(xì)胞自身分泌的微小囊泡，參與細(xì)胞間物質(zhì)與信息的交換，在健康保護(hù)和疾病治療中具有重要作用，包括發(fā)育、免疫、維持組織穩(wěn)態(tài)等過(guò)程及在癌癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）疾病等治療中。大量研究表明，EVs作為藥物遞送載體有著巨大的優(yōu)勢(shì)[19,31-35]。（1）EVs具有穩(wěn)定性、較長(zhǎng)的循環(huán)半衰期和良好的安全性，能夠?qū)⑺幬镆宰钚《拘缘姆绞竭f送到靶細(xì)胞或靶組織。此外，EVs可以通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞及巨胞飲等方式透過(guò)血腦屏障[11]。（2）EVs具有天然的靶向能力，不同細(xì)胞來(lái)源的EVs靠受體載體的相互作用和表面的黏附蛋白選擇性靶向受體細(xì)胞，且EVs的粒徑較小，利用腫瘤部位的高通透性和滯留效應(yīng)，可使其在腫瘤部位滯留，從而實(shí)現(xiàn)靶向性。與脂質(zhì)體相比，二者的基本組分都是磷脂，但是EVs是由各種脂質(zhì)和表面蛋白混合而成，其中一些成分有助于提高組織靶向性，其他成分則確保較小的非特異性相互作用[36-37]。且作為藥物運(yùn)輸載體，EVs不僅發(fā)揮運(yùn)輸藥物的功能，其本身及其所含有的內(nèi)容物如mRNA和脂質(zhì)等生物活性分子也會(huì)協(xié)同發(fā)揮治療作用從而達(dá)到更好的治療效果[38]。（3）EVs具有磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)，可以包封疏水和親水藥物，顯著提高包封率，改善某些RNA、化療藥物的穩(wěn)定性差、溶解度差等問(wèn)題[39]。EVs能夠繞過(guò)補(bǔ)體因子的激活，從而保護(hù)其藥物的有效載荷不被清除，即逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和清除。因此，EVs作為一種天然的載體系統(tǒng)，具有免疫原性低、生物相容性高、靶向性強(qiáng)等特點(diǎn)，易跨越生理病理屏障，并在長(zhǎng)期儲(chǔ)存過(guò)程中保持高活性，使其成為一種理想的藥物遞送系統(tǒng)。

3.2 EVs的載藥方式

EVs載藥包括對(duì)內(nèi)源性和外源性藥物的包載。內(nèi)源性包載針對(duì)特定的細(xì)胞系，將藥物與細(xì)胞共培養(yǎng)使所需的分子結(jié)合到EVs中。這種方式一般只用于細(xì)胞內(nèi)可自然產(chǎn)生的蛋白質(zhì)、核酸和小分子物質(zhì)的包載，后續(xù)需要進(jìn)一步分離純化。內(nèi)源性包載分為被動(dòng)和主動(dòng)載藥，前者基于所需分子在細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)，并依賴于這些分子在EVs中的被動(dòng)捕獲；后者基于細(xì)胞的分類識(shí)別機(jī)制，可以主動(dòng)選擇性地包載藥物[32-33]。外源性藥物多采用被動(dòng)包載的方式，被動(dòng)載藥通常將藥物或分子直接與EVs或EVs的供體細(xì)胞孵育。疏水性小分子可以通過(guò)共孵育方式被動(dòng)進(jìn)入外泌體脂質(zhì)雙分子層，且疏水性藥物的濃度對(duì)載藥效率起決定性作用。但由于其非靶向性，可能會(huì)導(dǎo)致EVs產(chǎn)量低、載藥量有限。常見(jiàn)的提高載藥效率的主動(dòng)載藥方式有電穿孔、超聲、擠壓、凍融循環(huán)等。此外，還可以通過(guò)膜通透性劑和表面活性劑（如皂苷）與EVs膜中的膽固醇相互作用形成孔隙，以增加載藥效率，然而皂苷的溶血作用可能限制其應(yīng)用[34-35,40-42]。不同載藥方式的優(yōu)缺點(diǎn)總結(jié)見(jiàn)表1。

表1 不同載藥方式的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)

Table 1 Advantages and disadvantages of different drug loading methods

載藥方式優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)文獻(xiàn) 皂苷透化載藥效率高對(duì)血細(xì)胞有溶血作用、毒性34 電穿孔載藥效率高藥物過(guò)度聚集、破壞外泌體完整性35 超聲載藥效率高破壞外泌體完整性、核酸聚集40 擠壓外泌體產(chǎn)率高、載藥效率高細(xì)胞毒性、改變外泌體完整性41 凍融循環(huán)載藥效率中等蛋白質(zhì)變性42 共孵育簡(jiǎn)單、不損害膜完整性載藥效率低、細(xì)胞毒性、特異性差43

4 EVs在中藥組分遞送中的應(yīng)用

EVs可作為靶向納米平臺(tái)用于藥物遞送治療多種疾病[25]。利用EVs來(lái)源的生物標(biāo)志物進(jìn)行疾病的檢測(cè)，是一種準(zhǔn)確、無(wú)創(chuàng)且效益高的診斷方法。EVs表面的腫瘤特異性抗原具有良好的抗原免疫原性，已被用于開(kāi)發(fā)癌癥疫苗和生產(chǎn)單克隆抗體。EVs的脂質(zhì)雙分子層允許疏水性和親水性藥物的負(fù)載，實(shí)現(xiàn)高效遞送[39,44]。

4.1 腫瘤相關(guān)疾病

姜黃素是中藥溫郁金的有效成分之一，具有抗炎、抗氧化應(yīng)激和抑制惡性腫瘤細(xì)胞增殖的作用。Osterman等[45-46]研究表明，在姜黃素處理的胰腺癌細(xì)胞分離的外泌體中已被證明有姜黃素的存在。姜黃素可通過(guò)外泌體遞送到受體胰腺癌細(xì)胞，下調(diào)與癌癥進(jìn)展相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，包括核因子-κB和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3，導(dǎo)致下游生存靶點(diǎn)的消耗，促進(jìn)細(xì)胞毒性，降低細(xì)胞活力，降低凋亡抑制劑（inhibitor of apoptosis，IAP）存活素、cIAP1、cIAP2和XIAP在胰腺癌細(xì)胞的蛋白和mRNA水平上誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞死亡。

雷公藤內(nèi)酯（triptolide，TP）是雷公藤的主要活性成分。具有免疫抑制、抗炎、抗腫瘤等活性，在體外可以抑制各類癌細(xì)胞的增殖，抑制實(shí)體瘤在體內(nèi)的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。但TP溶解性較差，而且可能導(dǎo)致嚴(yán)重的生殖系統(tǒng)、肝和腎毒性[47-49]，阻礙TP在卵巢癌治療中的潛在臨床應(yīng)用。Liu等[50]通過(guò)高速離心和超濾離心收集人卵巢癌SKOV3細(xì)胞-外泌體（SKOV3-exosomes，SK-Exos），構(gòu)建負(fù)載雷公藤內(nèi)酯的外泌體遞送系統(tǒng)Exos-TP，其負(fù)載率較高、可將藥物有效地遞送至靶細(xì)胞并減弱TP的毒性。喜樹(shù)堿作為一種可逆的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，可限制DNA的合成，但由于其不溶于水和較強(qiáng)的毒副作用，限制了其臨床使用。Malhotra等[51]使用紅細(xì)胞膜來(lái)源的囊泡，負(fù)載疏水性藥物喜樹(shù)堿，其穩(wěn)定性和基本結(jié)構(gòu)特征保持不變，且具有較高包封率，24 h內(nèi)喜樹(shù)堿表現(xiàn)出較慢的釋放和較強(qiáng)的保留。

納米EVs不容易被巨噬細(xì)胞吞噬，因此具有更長(zhǎng)的循環(huán)時(shí)間且不被宿主免疫系統(tǒng)所識(shí)別。該體系對(duì)喜樹(shù)堿和CM-DiI在24 h內(nèi)分別表現(xiàn)出較慢的釋放和較強(qiáng)的保留；EVs被人肺癌A549細(xì)胞內(nèi)化后，可誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡，毒性略高于游離喜樹(shù)堿；在體內(nèi)有應(yīng)用潛力，在血液中的滯留率超過(guò)48 h。

化療藥物紫杉醇也可被EVs包載顯著提高其治療效果。Zhu等[52]通過(guò)高速離心法從胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells，ESC）分離外泌體ESC-Exos，制備了帶有巰基的RGD環(huán)肽修飾和紫杉醇負(fù)載的ESC-Exos（cRGD-Exos-PTX），cRGD-Exos-PTX可通過(guò)增強(qiáng)靶向性顯著提高紫杉醇治療膠質(zhì)瘤的療效。將紫杉醇和吉西他濱單磷酸負(fù)載于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體內(nèi)，可以增加藥物在腫瘤部位的聚集能力，克服胰腺導(dǎo)管腺癌的耐藥性，產(chǎn)生良好的體內(nèi)外抗癌效果。

4.2 CNS疾病

中藥及其有效成分可作為治療CNS疾病的潛在新藥。Zhang等[53]發(fā)現(xiàn)石菖蒲揮發(fā)油可降低α-突觸核蛋白水平并抑制自噬激活治療帕金森病（Parkinson’s disease，PD）。在慢性不可預(yù)測(cè)應(yīng)激動(dòng)物模型中，人參皂苷Rg3（ginsenoside Rg3，Rg3）可通過(guò)減少促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、皮質(zhì)酮和促腎上腺皮質(zhì)激素的產(chǎn)生，抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸過(guò)度激活，從而發(fā)揮抗焦慮和抗抑郁作用[54]。內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的激活可以實(shí)現(xiàn)梗死神經(jīng)元的替換，促進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的再生，Rg1、黃芪甲苷、淫鼠藿苷、丹酚酸B、白藜蘆醇、姜黃素、青蒿琥酯和銀杏內(nèi)酯B可通過(guò)不同的信號(hào)通路和分子激活內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞[55]。阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常見(jiàn)的CNS疾病，發(fā)病原因可能是腦實(shí)質(zhì)和血管中的β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）積累導(dǎo)致血管完整性受損和清除受損。使用小鼠腦神經(jīng)瘤Neuro-2A細(xì)胞來(lái)源的外泌體分別包封5種潛在的神經(jīng)保護(hù)天然化合物黃芩苷（baicalin，BA）、常春藤皂苷元（hederagenin，Hed）、甲基蓮心堿（neferine，Nef）、Rg3和雷帕霉素（rapamycin，Rapa），分別得到化合物Exos-BA、Exos-Hed、Exos-Nef、Exos-Rg3和Exos-Rapa，可增強(qiáng)其透過(guò)血腦屏障的滲透性，且有更高的生物有效性[56]。與單獨(dú)化合物相比，Exos-BA、Exos-Hed和Exos-Nef可降低突變蛋白HTT74、P301L tau和A53T α-突觸核蛋白的水平，促進(jìn)突變蛋白在細(xì)胞中的自噬降解。此外，Exos-Nef可改善淀粉樣前體蛋白/早老素基因1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)的程度，降低原纖維化Aβ水平。槲皮素（quercetin，Que）在治療AD時(shí)，可通過(guò)改善認(rèn)知功能，預(yù)防tau蛋白病理變化，誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用。然而，由于其腦靶向性和生物利用度較差，臨床應(yīng)用受到限制。Qi等[57]用血漿外泌體包載槲皮素Exos-Que，可改善槲皮素的腦靶向性，并顯著提高槲皮素的生物利用度。此外，與游離槲皮素相比，Exos-Que通過(guò)抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶介導(dǎo)的tau磷酸化和減少不溶性神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成，從而更好地緩解AD的癥狀，顯示其治療AD的潛力。有研究表明水飛薊素（silibinin，Slb）在降低Aβ聚集和使星形膠質(zhì)細(xì)胞失活，改善AD患者的行為和認(rèn)知方面具有雙重治療作用。Huo等[58]將Slb包裹在Mφ源性外泌體（Exos-Slb）中，當(dāng)該復(fù)合物進(jìn)入大腦后，Exos-Slb可選擇性地與Aβ單體相互作用，并減少其聚集。同時(shí)，Exos-Slb在星形膠質(zhì)細(xì)胞中被內(nèi)化，抑制其激活，減輕星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷，進(jìn)而改善AD小鼠的認(rèn)知缺陷。

表兒茶素沒(méi)食子酸鹽（epicatechin gallate，ECG）是藥效最好的兒茶素成分之一，在體內(nèi)外對(duì)神經(jīng)元都具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用，減少AD和PD的發(fā)生。然而由于ECG穩(wěn)定性和腸道滲透性較差，可能影響體內(nèi)循環(huán)期間的生物利用度。Luo等[59]設(shè)計(jì)了一種新的基于Exos的ECG遞送系統(tǒng)，從新鮮牛乳中分離得到Exos，采用超聲法將ECG包載于EVs中，得到Exos-ECG，其人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SHSY5Y細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)作用。BA是一種強(qiáng)大的自由基清除劑，在缺血性腦卒中的治療中可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。但由于其不能靶向腦組織、溶解性差，使得臨床應(yīng)用受到限制。Huang等[60]設(shè)計(jì)的Exos-BA在短暫性大腦中動(dòng)脈閉塞/再灌注模型和永久性大腦中動(dòng)脈閉塞模型中，Exos-BA比游離BA表現(xiàn)出更好的腦靶向性。Exos-BA可顯著減少活性氧的生成，提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性。改善BA在動(dòng)物模型大腦中的溶解度和積累，減少腦梗死體積、減輕神經(jīng)功能缺損程度、提高神經(jīng)元存活率，并激活了神經(jīng)元中的核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶-1通路，從而顯著減輕卒中模型中的腦缺血損傷。

4.3 炎癥

脂多糖誘導(dǎo)的膿毒性休克的特征之一是隔離在肺部的CD11b+Gr-1+細(xì)胞數(shù)量的急劇增加，導(dǎo)致急性肺部炎癥。姜黃素與外泌體復(fù)合物治療的小鼠對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的感染性休克具有保護(hù)作用，且可以降低炎癥因子IL-6和TNF-α的水平[61]。姜黃素與外泌體復(fù)合物可減少小鼠肺中CD11b+Gr-1+細(xì)胞數(shù)量，增加姜黃素向激活的單核細(xì)胞的傳遞，從而增強(qiáng)其抗炎活性。

5 P-EVs的生物活性與作為載體的應(yīng)用

除了蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)和其他常見(jiàn)成分外，P-EVs中還包括植物特有的活性成分。在作為載體進(jìn)行運(yùn)輸時(shí)，可實(shí)現(xiàn)活性成分的共同運(yùn)輸。如從人參中分離并鑒定的一種新型人參EVs樣納米粒（ginseng-derived nanoparticles，GDNPs），通過(guò)電噴霧離子化掃描檢測(cè)到GDNPs中Rg3的含量較高[62]。GDNPs作為一種免疫增強(qiáng)劑顯著促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2向M1表型的極化，產(chǎn)生活性氧，導(dǎo)致小鼠黑色素瘤細(xì)胞凋亡增加，抑制荷瘤小鼠黑色素瘤的生長(zhǎng)。GDNPs誘導(dǎo)的M1極化依賴于Toll樣受體4和髓系分化抗原88介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)；GDNPs的神經(jīng)酰胺脂質(zhì)和蛋白質(zhì)可能通過(guò)Toll樣受體4的激活在巨噬細(xì)胞極化中發(fā)揮重要作用。Man等[63]通過(guò)研究姜來(lái)源P-EVs的活性成分，發(fā)現(xiàn)姜來(lái)源的EVs中含有6-姜辣素、8-姜辣素和10-姜辣素等，這些姜辣素可以從囊泡輸送到大鼠的腸道并被吸收，不同腸道吸收趨勢(shì)為十二指腸＞空腸＞回腸。表明姜來(lái)源EVs具有良好的載藥性能，作為藥物傳遞系統(tǒng)的載體具有重要的應(yīng)用前景。同時(shí)，結(jié)合3種姜酚化合物的油水分配系數(shù)，推測(cè)姜來(lái)源EVs的負(fù)載量與其脂溶性呈正相關(guān)。Perut等[64]從草莓中提取的EVs中檢測(cè)到豐富的維生素C，且顯示出強(qiáng)烈的抗氧化作用。

蘆丁是一種類黃酮植物化學(xué)成分，可以清除活性氧，減少促炎因子的產(chǎn)生[65]。已有研究證明在脊髓損傷的大鼠模型中蘆丁可以通過(guò)抑制p38絲裂原活化蛋白激酶和減輕氧化應(yīng)激，減輕脊髓損傷[66]。然而，低溶解度、低生物利用度和快速清除限制了其應(yīng)用。從槐米浸出液中提取得到含有蘆丁的槐米來(lái)源的外泌體（derived exosomes，so-Exos），將so-Exos封裝在聚多巴胺修飾的水凝膠中，構(gòu)建了用于脊髓損傷治療的局部植入系統(tǒng)，并通過(guò)高效液相色譜證明so-Exos中蘆丁的存在[67]。外泌體的持續(xù)釋放可以改善周圍有害的活性氧微環(huán)境：（1）在低氧條件下，改善細(xì)胞損傷；（2）外泌體可被神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)化，刺激其再生，促進(jìn)其對(duì)氧化損傷的耐受性；（3）實(shí)現(xiàn)脊髓損傷后神經(jīng)再生和運(yùn)動(dòng)功能的快速恢復(fù)，顯著改善運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)；（4）降低大鼠脊髓橫斷后并發(fā)癥——尿潴留程度。

基于目前的研究，運(yùn)輸?shù)乃幬锒酁榛瘜W(xué)藥，因此需要大量研究來(lái)探索P-EVs在運(yùn)輸中藥組分方面的應(yīng)用。從葡萄、葡萄柚、生姜和胡蘿卜來(lái)源提取的納米粒還具有抗癌特性。葡萄柚是一種用于納米藥物的遞送的植物性食物來(lái)源。Wang等[68]研究表明，葡萄柚衍生納米載體在遞送治療劑方面療效顯著，從葡萄柚來(lái)源的EVs中提取脂質(zhì)并用葉酸進(jìn)行修飾制備工程脂質(zhì)載體，該載體可以攜帶化學(xué)藥、蛋白質(zhì)和核酸等。且該工程化脂質(zhì)載體具有體內(nèi)靶向特異性，且安全性良好。此外，將甲氨蝶呤加載到葡萄柚衍生EVs中可以減少甲氨蝶呤的不良反應(yīng)并增強(qiáng)抗結(jié)腸炎的作用。Niu等[69]將載有阿霉素的肝素基納米顆粒偶聯(lián)到葡萄柚衍生的EVs表面，基于EVs上各種細(xì)胞膜蛋白質(zhì)的存在，可以穿過(guò)血腦屏障，達(dá)到治療膠質(zhì)瘤的目的。

生姜是使用最廣泛的天然產(chǎn)品之一，具有抗氧化、抗菌、抗炎和抗癌等作用。Zhang等[70]從生姜中分離脂質(zhì)并重組制備大量姜衍生納米粒（ginger- derived nanovectors，GDNVs），且發(fā)現(xiàn)GDNVs可被腸癌細(xì)胞有效吸收，高效負(fù)載阿霉素后通過(guò)靶向葉酸配體實(shí)現(xiàn)對(duì)結(jié)腸癌的積極靶向。表明GDNVs在藥物載體方面的巨大潛力，有望開(kāi)發(fā)為一種新的口服給藥系統(tǒng)。Zhang等[71]研究表明，GDNVs被巨噬細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞攝取后能夠維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)，增加抗炎細(xì)胞因子和表達(dá)，降低促炎因子IL-6、TNF-α等表達(dá)。且在不同的小鼠結(jié)腸炎模型，GDNVs可減少急性結(jié)腸炎，增加腸道修復(fù)，并抑制慢性結(jié)腸炎和結(jié)腸炎。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

EVs由于其高生物相容性、低免疫原性及易通過(guò)生理屏障等特點(diǎn)，越來(lái)越多地被用于中藥組分的體內(nèi)遞送。盡管EVs在藥物遞送與疾病治療方面具有廣泛的應(yīng)用前景，但仍有一些問(wèn)題。（1）EVs作為生物標(biāo)志物，對(duì)其靈敏而特異的檢測(cè)仍有待研究。（2）開(kāi)發(fā)更為高效、便捷的EVs分離技術(shù)以獲得高純度的外泌體仍是一大難題。EVs的分離技術(shù)繁瑣，且獲得的EVs具有異質(zhì)性，在大小、相對(duì)分子質(zhì)量等特性間的差異影響EVs的治療性能。分離得到的EVs整體組成和囊泡內(nèi)容物的成分組成和作用機(jī)制尚未完全清楚，導(dǎo)致EVs難以應(yīng)用于臨床。且保持EVs完整性的最佳儲(chǔ)存條件（如溫度或pH值）較為苛刻。（3）作為藥物靶向載體，優(yōu)化出更為高效的藥物加載方式是保證治療成功的關(guān)鍵所在[36]。P-EVs具有來(lái)源廣泛、產(chǎn)量大和安全性高等優(yōu)勢(shì)，但是目前關(guān)于P-EVs作為治療劑和載體的研究較少，關(guān)于P-EVs及其所攜帶的RNA、蛋白質(zhì)等成分發(fā)揮作用的機(jī)制尚不明確。綜上所述，進(jìn)一步了解與開(kāi)發(fā)EVs作為中藥組分遞送載體在疾病中的應(yīng)用可為臨床應(yīng)用提供參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on extracellular vesicles from different sources in efficient delivery of traditional Chinese medicine components

WANG Ruo-ning1, 2, ZHANG Ying-jie1, 2, WANG Xiao-hong1, 2, ZHU An-ran1, 2,DI Liu-qing1, 2

1. School of Pharmacy, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210046, China 2. Jiangsu Provincial TCM Engineering Technology Research Center of High Efficient Drug Delivery System, Nanjing 210023, China

Extracellular vesicles (EVs) are endogenous lipid bilayer nanovesicles that are actively synthesized by the endolysosomal pathway and secreted into the interstitial space or systemic circulation with high biocompatibility, low immunogenicity, and targeting characteristics. EVs not only play an important role in intercellular communication, they are also gaining attention as therapeutic tools due to their complex composition and role in health and disease. The active ingredients of Chinese medicines have clear pharmacological effects, however, their poor solubility, low bioavailability and the presence of adverse effects limit their clinical application, and the use of EVs as carriers for delivery of Chinese medicine components can improve their bioavailability, etc. By reviewing the secretion, biological functions and drug delivery modes of EVs from different sources and their important applications in drug delivery and treatment of various diseases, we provide a basis for the clinical application of EVs for delivery of herbal components.

extracellular vesicles; plant-derived extracellular vesicles; traditional Chinese medicine components; drug delivery; biomedical function

R283

A

0253 - 2670(2023)14 - 4672 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.14.028

2023-02-10

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82274104）；國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82074024）；中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)青年人才托舉工程A類項(xiàng)目（2021-QNRC2-A01）

王若寧，副教授，從事中藥制劑新技術(shù)與新劑型。E-mail: ruoningw@njucm.edu.cn

狄留慶，教授，從事中藥高效給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)研究。E-mail: diliuqing@njucm.edu.cn

[責(zé)任編輯 趙慧亮]