GRK5 過表達對P301S Tau 轉基因小鼠抑郁樣行為的影響及其機制

章天珍, 沈洪濤, 龔 正, 趙 斌, 王 巖

（1.廣東醫科大學附屬醫院神經病學研究所 廣東省衰老相關心腦疾病重點實驗室，廣東 湛江524001；2.廣東醫科大學實驗動物中心，廣東 湛江 524001）

G 蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor，GPCR）激酶5（GPCR kinases 5，GRK5）是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，調節GPCR 的磷酸化和脫敏［1-2］。GRK5 與微管蛋白和α-突觸核蛋白等非GPCR 底物磷酸化有關聯［3-4］。GRK5 可參與多種疾病進展，如社交障礙、成癮行為、精神分裂癥和帕金森病等，也參與心血管疾病及癌癥等疾病過程［5-12］。研究［13］顯示：GRK5 與抑郁有關，參與抑郁的進展。Tau 蛋白改變不僅是阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的主要病理表現之一，亦與多種神經系統疾病有關［14］。研究［15］顯示：Tau 蛋白沉積很可能是重度抑郁癥的基礎。P301S Tau 轉基因小鼠以朊病毒蛋白啟動子（prion protein promoter，Prnp）插入P301S 突變基因，表達人源Tau 蛋白，其表達量約為小鼠內源性Tau 蛋白表達量的5 倍。6 月齡P301S 小鼠可表現出空間認知障礙、后肢癱瘓和精神異常等行為學表現，病理上出現Tau 蛋白過度磷酸化、膠質細胞激活和突觸損傷等［16-18］。研究［13］證實：Tau 增強N-甲基-D- 天冬氨酸受體 （N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）依賴性去電位，NMDAR 是興奮性谷氨酸鹽神經遞質的受體，在腦內廣泛分布，與神經元突觸傳遞、突觸可塑性、學習記憶、疼痛和神經系統發育等密切相關。當NMDAR 功能低下時，其與重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）的發病過程有關，表明攜帶P301S 突變基因的Tau 小鼠可能與抑郁表現有關，GRK5 對P301S Tau 轉基因小鼠抑郁樣行為的影響尚未完全闡明。本研究采用腦立體定位儀向小鼠海馬區中注射GRK5 過表達病毒，探討GRK5 對P301S Tau 轉基因小鼠抑郁樣行為的影響，進一步闡明其病理過程及其相關機制。……