孤獨癥譜系障礙個體聽覺事件相關電位的研究進展及啟示

李艷丹 王滔

［摘 要］ 事件相關電位是研究孤獨癥譜系障礙個體認知加工過程重要的電生理手段，其中關于孤獨癥譜系障礙者聽覺事件相關電位方面的研究逐年增多，主要研究成分包括N100、P1-N1-P2復合波、失匹配負波（MMN）、P300、N400。研究發現，孤獨癥譜系障礙個體的聽覺加工能力不同程度受損，一些結果尚缺乏一致性，未來需進一步完善孤獨癥譜系障礙個體聽覺事件相關電位研究，為孤獨癥譜系障礙個體的早期診斷和干預提供生物技術支持。

［關鍵詞］ 聽覺；事件相關電位；孤獨癥譜系障礙

［中圖分類號］ G449

一、引言

孤獨癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorders， 以下簡稱ASD）是一種以社會交往、言語交流以及行為障礙為主要特征的神經性發育障礙［1］。目前國內學齡期兒童的孤獨癥（autism）患病率約為1%［2］，而美國疾病控制預防中心（Centers for Disease Control and Prevention，簡稱CDC） 于2021年12月3日發布的最新報告顯示，孤獨癥患病率達到1/44［3］，這比兩年前報告的1/54增加了23%。ASD患病率在全球范圍內正不斷攀升［4］。隨著這一特殊群體數量的日益增長，近20年來ASD始終是學界的研究熱點，其中事件相關電位（Event Related Potentials， 以下簡稱ERPs）技術憑借以毫秒為單位的高時間分辨率成為研究ASD個體認知加工過程的有力工具。

已有不少學者提出，聽覺能力對ASD個體的言語發展和社會溝通的影響與視覺能力不相上下，ASD個體整合視聽刺激的能力也為其社會溝通和語言發展提供了基礎［5-6］。而聽覺ERPs是通過捕捉聽覺通路的客觀電生理反應來反映聲音傳遞和表達活動的一種臨床資源，它具有評估大腦中樞聽覺通路的完整性、成熟性以及認知功能的優勢，并可以獲得關于聲音信息處理能力的線索，如聲音信息解碼，聽覺的檢測、辨別以及時間處理［7-8］。因此，關于ASD個體聽覺ERPs的研究至關重要。但迄今為止，ASD個體聽覺相關的ERPs實證研究相對于視覺相關的ERPs實證研究來說少之又少，未來需要增加對ASD個體的聽覺ERPs研究?；诖耍疚膶Υ祟愌芯窟M行梳理并提出未來研究方向建議。

二、檢索過程

（一）文獻來源與檢索策略

文獻的檢索主要是通過在中國知網學術期刊數據庫（CNKI）、萬方學術期刊數據庫、Springer Link、Elsevier等數據庫，以事件相關電位（event related potentials， ERPs）、自閉癥（autism）、聽覺（auditory）等為主題詞進行文獻檢索。同時，將主題詞和其他相關詞語結合進行檢索，具體文獻檢索策略視數據庫特點和每次檢索的結果而定。

（二）文獻篩選

根據上述檢索步驟初步檢索后，結合文獻納入標準留下文獻質量高的、所論述內容與標題密切相關的文獻共32篇，其中能被納入范圍的中文文獻的相關實證研究屈指可數，說明ASD個體的聽覺ERPs研究在國內還未能引起研究者重視，對ASD個體聽覺認知過程的腦機制研究較少。

三、ASD研究中的聽覺EPRs

（一）早期注意觸發與聽覺預測編碼的ERPs成分：N100

聽覺N100是顳回上部、赫氏腦回處的聽覺皮層的神經元所誘發出的電位，是在大腦接受外源性聽覺信號后100ms左右出現的負波，其波幅隨著音調重復而降低。由于N100會隨著刺激物的物理特性發生顯著變化，因此它也是一種對外因的反應。

Jorgensen等人的薈萃分析顯示，ASD個體大腦左右側的N100有差異，表明其左右半球的N100可能存在不同功能，并且ASD個體的右半球N100存在異常［10］。但ASD個體的N100在大腦左右側的具體功能差異及其功能是否有補償作用或者存在其他關系，還有待更多的電生理基礎研究考證。

N100反映了早期注意觸發。Chien等人通過配對-點擊任務檢測ASD青少年的感覺門控是否存在缺陷，發現ASD青少年的N100在S2①S2指第二聲點后的波峰與前一波谷之間的差值。振幅較大，說明ASD青少年在N100上顯示感覺門控缺陷［11］，這可能暗示了ASD個體注意觸發的異常。N100也涉及ASD個體聽覺預測編碼。Van Laarhoven等人將30名ASD青少年和30名典型發育（Typical Development，以下簡稱TD）個體作為兩組參與者，通過比較兩組由自己按下按鈕啟動的聲音和外部以相同速度重播的相同聲音誘發的N100發現，聲音自啟動（按鈕）條件下只有TD組的N100波幅減小，而ASD組的聽覺N100波幅并沒有明顯變化［12］。已有不少研究證實，N100波幅變得越小代表對將要出現的刺激預測越準確［13-14］。這一研究結果表明，即使在相對穩定的環境中，ASD個體在預期自己行為隨后產生的感覺刺激時仍存在困難，說明ASD個體在感覺刺激加工的初級階段就可能出現異常，支持了預測編碼受損是孤獨癥核心缺陷特征的基礎這一說法。不過，Van Laarhoven等人的研究證明了ASD個體無法預測自己行為的感官后果，也許是因為ASD個體確實難以正確理解自己和他人的思想和情感［15］，這符合ASD個體心理理論受損假說的推測。今后的研究者也可以從生理層面繼續驗證ASD個體預測他人行為的能力是否受損并探究其發生機制。

（二）聽覺刺激類型加工的ERPs成分：P1-N1-P2

P1-N1-P2是在重復的聽覺刺激下，于顳平面處誘發的50—300ms內的ERPs波形，由一個負波和兩個正波組成。P1-N1-P2和個體成熟度相關。早期幼兒的聽覺ERPs波形呈現主要以P100、N250和N450波幅為主，若較慢地呈現，可以觀察到類似成人的P1-N1-P2復合波形［16］，但其實直到9—11歲，兒童才會逐漸顯示出P1-N1-P2波［17］。

由于聲譜特征不同，不同的聲音刺激類型可以產生不同的ERPs反應。如言語刺激涉及復雜的時空結構，需要激活大腦同步的神經元來獲得對這類刺激的反應［18］。Kamita等人通過對15名7—12歲的ASD兒童使用突發音和言語聲音刺激獲得聽覺ERPs，并沒有觀察到ASD個體在P1-N1-P2-N2復合波所代表的信息處理的感覺階段與對照組的差異［19］，這可能是由于Kamita等人的實驗組是由高功能ASD個體組成，并且P1-N1-P2復合波會受刺激聲頻率、聲強等物理特性的影響［20］，如聲音刺激頻率越低，P1-N2-P2復合波的波幅越?。?1］。若相似類型研究中未能統一刺激材料，測出的ERPs波幅可能也會受到影響，甚至導致研究結果大不相同。

（三）辨別聽覺刺激變化的ERPs成分：失匹配負波

失匹配負波（Mismatch Negativity， 以下簡稱MMN）是通過ERPs在頭皮的額中央部檢測到的在新奇刺激開始后100—250ms出現的負成分［22］。MMN的振幅和潛伏期都表示在聽覺皮層對刺激變化注意前處理的早期階段，一種自下而上的自動加工和自上而下的注意過程驅動的快速辨別能力［23-24］，反映了對聲音刺激變化的自動檢測。有關MMN的任務既可以是參與者在主動任務中發現異常刺激時做出顯性反應，也可以是參與者在被動聽覺任務中不需要做出特定反應。由于在參與者不去刻意注意聲音刺激的情況下研究者也可以記錄到MMN［25］，所以MMN是為數不多的不需要參與者高度關注的聽覺加工的既定神經測量指標之一［25-26］。

以ASD個體為研究對象，研究者們進行了許多被動MMN實驗，但并未達成一致的研究結論。Lortie等人的研究發現，關于異常聲音刺激，ASD個體的前期反應與TD個體高度相似，在大約203ms之前兩組表現出相似的MMN波幅，表明ASD個體和TD個體都能對生物聲音和非生物聲音表現出區別性反應［27］。Gomot等人的研究報告了ASD個體在異常聲音刺激下的MMN波幅顯著增強，說明ASD個體對聲音刺激變化的聽覺敏感性變高［28］。但Andersson等人的研究發現，與對照組相比，ASD男性青少年的MMN波幅明顯降低［29］，這與Gomot等人的研究結果形成鮮明對比。這可能是由于前者的研究對象是智力水平較低的ASD兒童，而Andersson等人的研究對象是認知功能高的ASD青少年。兩項研究結果的不一致表明，MMN也許與ASD個體認知功能的水平相關。Cary等人在用純音作為聽覺刺激來測量MMN的研究中發現，ASD兒童和正常兒童的MMN振幅沒有顯著差異［30］，這與其他以復合音為聽覺刺激的研究結論不同，說明MMN可能與刺激材料的復雜性相關。此外，還有研究報道了MMN和參與者年齡的關系。Abdeltawwab等人研究發現，正常兒童的聽覺MMN振幅與年齡呈正相關，而ASD兒童未發現存在這種關系［31］。Goris等人的研究顯示，成年ASD的 MMN波幅會降低，并揭示ASD個體聽覺刺激的波幅隨著年齡增長逐漸降低［32］，這表明了MMN與ASD個體年齡之間的關系。

除以上關于ASD個體的MMN反應研究外，研究者還通過MMN研究ASD個體對情緒性聲音的加工中是否存在辨別缺陷，發現ASD組在憤怒型音節誘發的MMN波幅與快樂型音節誘發的MMN波幅之間沒有明顯的區別，表明ASD個體的情緒性聲音辨別能力一定程度上受到損傷［33］。這提示ASD個體可能以一種非典型的方式處理情緒性聲音，并已經處于自動階段。這種對情緒性聲音的異常處理也許與ASD個體的核心缺陷有關，對此類研究作進一步驗證也許有助于促進ASD個體的早期診斷。

（四）聽覺刺激預期及注意定向與控制的ERPs成分：P300

P300（包括額區最大的P3a和頂區最大的P3b）來自頂葉的關聯皮層，常出現在刺激開始后的約250—600ms［34］。它通常表示與刺激預期相關的腦電活動，涉及預期中的意外刺激的呈現，例如P300會出現在一個意外刺激隨機地穿插到一系列標準的或預期的聲音中的情況下［35］。P300波形的振幅通常與刺激概率成反比［36］，并且參與者對任務付出的努力越多，P300振幅越大，所以有研究者會將P300振幅用作資源分配的一種測量［37］?？偟膩碚f，P300代表了對刺激更高級的認知加工過程，它的潛伏期和波幅變化被公認為是評價認知功能最有價值的電生理客觀指標［38］。

ASD個體的P300波幅常表現出衰減趨勢，與對照組相比往往表現出更小的P300波幅［39-40］。P300波幅的降低與認知加工的減少有關，或者更具體地說，ASD個體未能對新刺激給予重視［41］。ASD個體的聽覺P300研究可以進一步探索其注意控制的神經機制。Karhson等人通過改進的聽覺oddball范式①oddball范式指隨機在聽覺通道呈現兩種刺激，將需要參與者關注的聽覺刺激作為“靶刺激”或“偏差刺激”，這種刺激通常是小概率出現；而不需要參與者關注的大概率呈現的聽覺刺激為“非靶刺激”或“標準刺激”。探究成人ASD個體在不同聽覺負荷條件下的感覺反應與選擇性注意的神經機制之間的關系，發現在負荷增加的條件下，TD組的P3b潛伏期明顯延長，但ASD組的P3b潛伏期并無顯著變化，表明ASD個體盡管會出現異常感覺反應，但仍然支持通過自上而下的注意力控制途徑去有效選擇目標［42］。而另一項關于ASD個體注意控制的P300研究卻得出不同的結論。這項研究中 Donkers等人讓28名ASD兒童完成一項聽覺oddball任務，結果發現，與TD組相比，ASD組對出現的新聲音表現出P3a波幅減弱，這不僅表明ASD兒童在接觸不常見的新奇聲音時注意力會減少，還有可能存在注意定向障礙［43］，提示ASD兒童在自上而下的注意控制過程中中斷了對聽覺刺激的神經反應。研究結果的不同可能是因為ASD成人和ASD兒童的個體差異性比較大。

P300還用于ASD個體對語言和非語言聽覺刺激的注意定向研究。Young-Morrison通過對比ASD組和TD組在純音、復雜音、合成語音和人類語音四種不同聽覺條件下的P300波幅，發現ASD組在除純音條件外的所有情況下的P300波幅都小于TD組，說明ASD個體對復雜的聽覺刺激的定向能力較弱［44］，這可能暗示ASD個體的言語產生和語言發育的缺陷是由于無法對復雜的聲音刺激進行定位而引起的。

（五）言語認知加工的晚期聽覺ERPs成分：N400

N400是大腦皮層在出現與先前語境語義不一致的刺激后250—600ms之間誘發的負向波，它是反映言語認知加工的ERPs成分［45］。N400波幅通常反映了言語認知加工的難易度［46］。當言語加工較困難時，N400波幅增高；當言語加工較容易時，N400波幅降低。ASD個體對言語的加工涉及聽覺的社會認知功能［47］，因此N400是涉及ASD個體社會發展認知層面的晚期聽覺ERPs成分。

ASD兒童不僅在社會情境下語言使用方面存在困難，在語言結構和詞匯方面也經常存在缺陷［48］。Knowland等人將ASD兒童、發展性語言障礙（Developmental Language Disorder，以下簡稱DLD）兒童與TD同齡人放在一起進行研究，通過比較三組兒童在24小時內對新單詞和已知單詞的聽覺N400變化，發現ASD組和DLD組對于新單詞的對話使用適應性均低于TD組，表明ASD兒童和DLD兒童可能存在相似的言語加工障礙［49］。

關于ASD個體的N400語義啟動任務的探索研究比較多。Cantiani等人讓表現出ASD早期癥狀的19個月大的幼兒參與此類實驗，只要求參與者看圖片、聽單詞，但不需要做出行為反應，屏幕上呈現的圖片與參與者所聽到的單詞有匹配、失配以及不匹配的假詞三種關系。結果發現，ASD組在假詞條件下誘發的N400波幅比在匹配條件下的N400波幅更大，這表明ASD組在加工語義不一致程度更高的詞匯時產生了N400效應［50］。然而，Cantiani等人在他們先前的研究中通過圖片-單詞匹配范式并未觀察到ASD組表現出明顯的N400波幅［51］。Márquez等人的研究團隊為了探究ASD兒童的大腦皮層加工與其難以在語境中解釋語言是否有關，讓實驗參與者執行整合視聽信息的任務來判斷一個句子與上下文的語境是矛盾（不一致條件）還是匹配（一致條件），通過比較ASD組和TD組的語言理解的電生理反應發現，在語境不一致的條件下，各組呈現出顯著差異，即ASD組的N400波幅明顯小于TD組的N400波幅，表明ASD組在處理上下文信息方面可能比TD組更困難［52］。Manfredi等人給16名9—15歲的ASD青少年與年齡匹配的TD青少年播放與前文語境一致或不一致的句子，句子播放結束后，參與者需要通過按下對應的按鈕回答問題“這可以理解嗎”。之后分析兩組參與者的N400，Manfredi等人發現，TD組的N400振幅比ASD組更明顯，這說明ASD組在獲取語境不一致的言語信息時比TD組有更多的困難［53］，證明了ASD個體在整合言語信息意義時存在著語言處理缺陷。

上述關于ASD個體的N400的研究結果大多數支持ASD個體在語境語義不一致情況下存在加工缺陷。但也有部分研究結果發現，ASD個體對語境語義不一致是存在調節效應的。研究結果的不一致可能是以下原因所致：第一，參與者的高度異質性。例如有的研究選取的ASD參與者都是低語言功能型甚至無語言功能的ASD兒童，導致ASD兒童樣本的差異性更大。第二，實驗條件設置不同。相關研究中詞匯實驗條件通常是“一致”和“不一致”，但在有的實驗中研究者設置了和“一致”“不一致”條件區別更大的“假詞”條件，這可能會讓參與者更容易產生N400效應。第三，實驗任務不同。研究中是否需要ASD兒童作出行為反應也有可能影響著研究結果，有的研究需要參與者做按鍵反應，這與只需要注視屏幕、被動觀看的實驗任務相比難度更高。

四、結論與反思

關于ASD個體聽覺ERPs的研究普遍認為，ASD個體存在聽覺信息加工異常，表現為在N100、P1-N2-P2代表的早期注意的感知階段、MMN代表的注意前加工階段、P300代表的高級認知加工階段、N400代表的社會認知加工階段，ASD個體的加工能力均不同程度受損。兒童早期各種聽覺異常反應是檢驗ASD風險的有力指標［54］，而ERPs對大腦皮層感覺加工高度敏感，因此ERPs技術有望成為ASD個體早期診斷篩查的生物輔助手段。

綜上所述，當前ASD個體聽覺ERPs的研究關注點多在于ASD個體的聽覺加工和言語能力以及社會溝通等核心缺陷的關系，但是少有研究對ASD個體的聽覺加工能力異常進行相關解釋以及提及ASD個體的聽覺認知神經系統的編碼機制。未來需要進一步整合理論解釋， 繼續探究ASD個體聽覺認知的發展特征，同時嘗試開發以聽覺加工為基礎的干預方法。

五、研究展望

（一）擴大研究對象范圍，注重ASD個體差異性

ASD本身就是異質性較高的群體，在不同的研究中，研究對象的年齡、認知水平、性別等差距又較大，使得研究結果往往會產生一定的差異，故而在分析他人研究結果時，要考慮到研究對象的個體差異性。目前大部分研究是以認知水平較高的、年齡較大的男性ASD個體為研究對象，未來需要增加對低功能、低年齡段及女性ASD個體的研究。聽覺系統作為一個整體，不僅在ASD評估過程中非常重要，而且在整個治療過程中的監測也是非常重要的。因此，未來可以年齡為依據進行縱向研究，通過聽覺ERPs探索ASD個體聽覺信息加工隨時間的發展和變化，以及對其診斷和干預的最佳發展時期。

（二） 協調實驗范式的統一性和多樣性

盡管有的研究處于同種實驗范式條件下，但聽覺ERPs各個成分對不同的刺激類型可能會有不一致的反應。未來的研究需要在符合ASD個體特征的前提下協調實驗范式的統一性和多樣性，增加對不同刺激類型和ERPs反應關系的研究，提高研究結果的代表性和可參考性。此外，未來研究還可考慮增強實驗刺激的生態性，增加和自然情景的聯系。

（三）深化ASD個體的聽覺加工與核心缺陷的腦神經機制研究

有學者認為，ASD個體之所以存在社交缺陷，是因為聽力異常、感覺剝奪和語言缺陷加劇了交流障礙［55-56］。但也有學者認為，ASD個體本身特征會引起聽覺加工異常，甚至造成ASD個體感統能力低下［57］。因此，關于ASD個體的聽覺信息輸入、語言與社交缺陷的關系，未來還需要更多的研究。由于聽覺ERPs的通道數量有限，除了可以增加ERPs通道的使用數量，今后還可與其他神經影像學技術相結合對ASD個體進行研究，例如聯合ERPs技術和fNIRS技術開展對ASD聽覺加工的腦區反應的多模態研究，確定ASD個體大腦中表現出與聽覺皮層不同功能連接的區域，進一步探究ASD個體的聽覺加工和核心缺陷之間的關系。

六、對教育干預的啟示和建議

ASD個體的聽覺ERPs研究表明，ASD個體在不同的聽覺加工階段存在不同程度的缺陷，這很可能是引起其言語障礙以及社交溝通障礙的重要因素之一。因此，提高對ASD個體早期聽覺表現的關注，及時采取針對性的干預訓練，對促進ASD個體的言語能力發展和社交溝通能力發展至關重要。首先，若ASD個體在早期聽覺注意出現損傷，感覺門控抑制缺失，可結合ASD個體的心理特點和聲音刺激的屬性對其進行聽覺注意訓練，提高聽覺敏感性。但一部分ASD個體會表現出聽覺反應過度［58］，研究表明，這部分個體在有意注意的狀態下比在無意注意的狀態下更容易表現出聽覺反應過度［59］。因此，在教育干預時可嘗試通過把ASD個體對聲音的聽覺注意轉移到對物體的視覺注意或者轉移到其他不會讓ASD個體產生過度反應的聽覺刺激，從而減少聽覺反應過度的頻率。其次，教育者在對ASD個體進行聽覺言語訓練時，應注意激發ASD個體語義啟動的積極性，選擇合適的干預內容，注重口語訓練和語言理解訓練的內外結合，并增加干預情景和干預方式的生態性，以增強日常生活等自然場景的泛化應用。最后，ERPs、FNIRS等腦成像技術也可以作為一種評估教育干預效果的手段使用，在周期性的聽覺干預訓練后，可嘗試通過技術檢測提供更客觀的生理數據，形成更清晰的報告結果。

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Research Progress and Implications on Auditory Event-Related Potentials in Autism Spectrum Disorder

LI Yandan WANG Tao

（Department of Special Education， Chongqing Normal University Chongqing 401331）

Abstract：Event-related potentials （ERPs） are important electrophysiological means to study the cognitive processing process of autism spectrum disorder （ASD）， among which the researches on ASD auditory ERPs are increasing year by year and the main research components include N100， P1-N1-P2 composite wave， mismatched negative wave （MMN）， P300 and N400. It is found that the auditory processing ability of ASD individuals is impaired to varying degrees. Some results are still inconsistent， and further improvement of auditory ERPs researches on ASD need to be further improved in the future to provide biotechnology support for early diagnosis and intervention in individuals with ASD.

Key words：hearing; event-related potentials; autism spectrum disorder

（特約編校 慕雯雯）