預測普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡列線圖的建立及評價

薛淋淋 ，李秉翰 ，劉春云 ，李衛昆 ，常麗仙 ，李慧敏 ，祁燕偉 ，劉 立

（1）大理大學公共衛生學院，云南 大理 671000;2）昆明市第三人民醫院肝病免疫科，云南省傳染病臨床醫學中心，云南 昆明 650041）

膿毒癥是機體對感染的異常反應造成的以器官功能障礙為特征的危及生命的臨床綜合征[1]，它被世界衛生組織確認為全球衛生優先事項[2]。膿毒癥的整體死亡率偏高[3-4]，臨床表現存在高度異質性，其救治工作仍存在諸多挑戰。肝硬化合并各種感染的患者[5-7]，可發展為膿毒癥或器官衰竭[8]，早期診斷能夠降低患者的病死率。改良早期預警評分（modified early warning score，MEWS）是一種病情評估及預警工具[9]，從心率、呼吸、收縮壓、意識、體溫5 個方面展開[10]，滿分14 分，得分越高者表明疾病越嚴重。多項研究表明[11-15]，MEWS 在急診科和 ICU 能夠準確判定患者病情嚴重程度，預判其病情變化風險。目前已有研究[16]將 MEWS 作為非計劃性轉入 ICU 患者住院情況的評估指標之一，且將MEWS 評分應用在普通病房預測潛在危重患者是一種趨勢[11,17]。在許多國家，膿毒癥的死亡率有所下降，這要歸功于對這一復雜綜合征的較早認識和治療。因此，本研究擬利用MEWS 評分聯合感染HCV 時間、未合并感染、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）預測普通病房中丙肝肝硬化合并膿毒癥患者的死亡發生風險。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用橫斷面研究的方法，選取2012 年1 月至2022 年8 月就診于昆明市第三人民醫院的194 例丙肝肝硬化合并膿毒癥患者為研究對象。根據預后情況分為兩組：死亡組（n=13），生存組（n=181）。其中，男151 例（77.8%），女43 例（22.2%），平均年齡（50.6±9.7）歲。本次研究開展前于2021 年12 月6 日上報至昆明市第三人民醫院倫理委員會，經批準后實施（倫理批號2021120608），患者身份隱私等信息經匿名處理，豁免知情同意書。

1.2 納入排除標準

納入標準：（1）年齡＞18 周歲；（2）膿毒癥均符合3.0 診斷標準[18]；（3）臨床資料完整可靠；排除標準：（1）HIV、血液系統、惡性腫瘤、激素及免疫抑制劑；（2）住院時間＜ 24 h；（3）臨床資料不全；（4）妊娠；（5）發病前 3 個月內正在使用可能影響淋巴細胞（或）中性粒細胞數量及功能的藥物。

1.3 研究方法

記錄患者入院時的一般資料，包括性別、年齡、感染HCV 時間、MWES 評分、基礎疾病、合并感染、近2 周有創操作史、住院天數等；實驗室指標包括白細胞/血小板、中性粒細胞/淋巴細胞、紅細胞、凝血酶原時間、尿素氮、肌酐、總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶、門冬氨酸氨基轉移酶、總蛋白、白蛋白、前白蛋白、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、白介素6、降鈣素原、C-反應蛋白、乳酸、CD4/CD8、HCV-RNA、系統免疫炎性指數SⅡ。

1.4 統計學處理

使用Microsoft Excel2019、SPSS26.0 軟件進行數據整理和統計分析。對符合正態分布的計量資料以平均值±標準差表示；對于不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數）表示，2 組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數資料（如性別、合并癥、感染部位等）較采用率或構成比進行描述，組間比較使用χ2檢驗。經單因素篩選預測變量后采用向前逐步納入多因素Logistic 回歸分析，采取比值比（odds ration，OR）進行影響因素分析，若OR 值 ＞ 1，則表明該因素為危險因素；若OR 值 ＜ 1 的情況下，則表明該因素為保護性因素；如OR=1，則表明該因素無意義。95%置信區間（95% Confidence Interval，95%CI），需注意該區間的取值范圍不能包含1，篩選出可能有統計學差異影響因素，并建立列線圖模型。采用ROC 曲線評價模型的預測效能；霍斯默-萊梅肖（Hosmer-Lemeshow）檢驗模型的擬合度。采用Bootstrap 自抽樣法重復抽樣1 000 次進行研究內部驗證，采取校準曲線（Calibration Curve）評價模型的準確度，差異具有統計學意義（P＜ 0.05）。

2 結果

2.1 普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡的患者基本情況

回顧性分析，納入丙肝肝硬化符合Sepsis3.0的膿毒癥診斷194 例，其中男性151 例，女性43 例；平均年齡（50.6±9.7）歲。與死亡組相比較，生存組MEWS 評分低、合并感染比例低、住院天數短、NLR 低、尿素氮低、總膽紅素低、白蛋白高、白介素6 低、降鈣素原低、超敏C 反應蛋白低、乳酸低、系統免疫炎性指數SⅡ低，肝性腦病比例高、白細胞/血小板比值高，差異具有統計學意義（均P＜ 0.05）；2 組資料在性別、年齡、感染HCV 時間、食管胃底靜脈出血史、腹水、肝衰竭、糖尿病、高血壓、腎功能不全、呼吸衰竭、飲酒時間（a）、有創操作史、紅細胞、凝血酶原時間、肌酐、丙氨酸氨基轉移酶、門冬氨酸氨基轉移酶等方面差異無統計學意義，見表1。

表1 普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡的基線資料[n（%）]Tab.1 Baseline data on potential death in patients with hepatitis C cirrhosis and sepsis in a general ward [n（%）]

2.2 普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡的影響因素

194 例丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者中，取上述影響因素中P＜ 0.05 的指標進行Logistic 單因素回歸分析，感染HCV 時間、MEWS 評分、未合并感染、肝性腦病、住院天數、白細胞/血小板、NLR、凝血酶原時間、尿素氮、超敏C 反應蛋白、乳酸差異有統計學意義（P＜ 0.05）。多因素Logistic回歸分析，感染HCV 時間（OR=1.114，95%CI1.000，1.241）、MEWS 評分（OR=1.761，95%CI1.210，2.564）、未合并感染（OR=0.081，95%CI0.010，0.667）、NLR（OR=1.084，95%CI1.021，1.152）是普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡的獨立影響因素（表2）。

表2 普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡的危險因素分析Tab.2 Analysis of risk factors for potential death in patients with hepatitis C cirrhosis and sepsis in general ward

2.3 列線圖模型驗證

ROC 曲 線AUC=0.916（＞ 0.900），95%CI（0.856，0.976），表明該模型有較好的區分度，圖1。列線圖模型的靈敏度92.3%，特異度81.2%，最大約登指數為0.735。霍斯默-萊梅肖檢驗，χ2=2.471，P=0.963（＞ 0.05），表明模型的擬合程度較好。本研究中，死亡組低危6 例（3.1%），中危7（3.6%）例；生存組低危152（78.4%）例，中危29（14.9%）例。利用多因素logistic 回歸模型篩選出的4 個影響因子構建丙肝肝硬化失代償期發生細菌感染的列線圖，見圖2。此外，采用R 軟件繪制列線圖的校準曲線Calibrated 圖，使用Bootstrap 法內部重復抽樣1 000 次進行驗證Nomogram 模型診斷價值，平均絕對誤差0.022，結果顯示細菌感染發生的實際值和預測值之間有較好的一致性，見圖3。

圖1 ROC 曲線Fig.1 ROC curve

圖2 列線圖Fig.2 Nomogram

圖3 校準曲線Fig.3 Calibration curve

3 討論

膿毒癥是經感染引起的全身炎癥反應綜合征，可導致危及生命的多器官功能障礙，具有較高的病死率[19]。肝硬化患者免疫功能障礙、炎癥反應改變和血流動力學改變發生膿毒素癥的病理生理基礎[20]。本研究中，194 例丙肝肝硬化合并膿毒癥患者，死亡13 例（6.7%）。經多因素Logistic 回歸分析MEWS 評分、感染HCV 時間、未合并感染、NLR 是普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡的獨立影響因素。

研究表明[21]，在醫院死亡的病人1/3 患有膿毒癥，提示臨床醫生在病情惡化前及早發現高危患者是衛生保健的首要優先事項。而對病情的有效評估和病程進展的有效預測可幫助醫生做出合理的醫療決策，并依據所存在的臨床結果與患者及家屬做好溝通。改良的早期預警評分（MEWS）提供了一種新穎、簡單、即時、可重復和可靠的預后評分方法[17]。多因素Logistic 回歸分析顯示，MEWS 評分是普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡的獨立危險因素，本組資料中死亡組低危6 例（3.1）、中危7（3.6）例，生存組低危152（78.4）例、中危29（14.9）例，分析MEWS 與患者病情及預后聯系較為密切，MEWS 越高，患者病情越重，病死率越高[22]。（1）MEWS 評分系統預測準確性較高，且具有操作簡便、快捷，易于掌握，不受許多硬件設備條件限制等優點，在快速評估普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡風險的臨床應用中，具有明顯的優勢；（2）本研究表明，死亡組感染HCV 時間比非死亡組的時間更長。分析HCV 感染后不易察覺[23]，病情也在不斷隱匿進展中，對肝臟的損害也不停加重；（3）研究提出[24]，大多數膿毒癥潛在的死亡原因與嚴重的慢性合并癥有關，合并感染是肝硬化患者的常見并發癥和主要死亡原因[7]之一，全世界有7 000 多萬人感染慢性丙型肝炎，部分可導致進行性肝纖維化和肝硬化[25]，合并感染者數量較大，應引起醫生的高度重視；最后，據報道[26-28]，INR 與不良結局具有相關性。楊翔等學者的研究表明[29]，NLR 聯合PCT 檢測對ICU 的細菌性血流感染患者革蘭氏陽性菌和陰性菌具有鑒別作用及對死亡風險有一定預測價值。本研究中，NLR 是普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡的獨立影響因素，死亡組NLR 水平高于生存組，這反映了隨著NLR 表達水平的升高，患者死亡風險可能越高。另外，白細胞/血小板比值用于膿毒癥病情評估特異性較高，可以早期預估患者的預后，值得臨床推廣應用。但在本研究中，白細胞/血小板比值在單因素分中死亡組低于存活組，但多因素分析后意義并不顯著，可能與研究樣本量少有關，待今后增大樣本量進一步研究分析。也有研究提出，白介素6 可作為評估膿毒癥病情嚴重程度的有效標志物，也可以輔助膿毒癥的早期診斷[30]。但本研究中，死亡組的白介素6 的絕對值水平雖高于生存組，但統計學差異并不顯著，表明白介素6 對于丙肝肝硬化合并膿毒癥發生死亡風險的臨床意義可能不大。

本研究采用MEWS 評分聯合感染HCV 時間、未合并感染、NLR 預測普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡的風險并構建列線圖模型，發現該模型的校準度較佳，同時繪制列線圖，使模型可視化，并具有實用性和科學性，可有效幫助醫護人員對普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡風險進行評估。目前關于此類的列線圖模型較少，該模型能較好地預測結局事件的發生風險[31]。將連續性變量進行可視化展示，便于臨床醫生分析應用，并及時給予有效管理措施，預防死亡結局的發生，改善患者預后。

當然，本研究也有一些局限性。首先，本研究是一項回顧性研究，不能做到動態監測上述指標變化；其次，樣本量相對較少。接下來需考慮進行多中心研究，增大樣本量，部分單因素分析有意義但經多因素分析后不顯著的指標，待今后增大樣本量進行統計分析，可能顯著性會提高。