血清白三烯C4、D4及C-C趨化因子配體21水平與腺樣體肥大患兒腺樣體肥大程度及預后的相關(guān)性

劉曉峰,杜娟,王登茂,王亞芳,崔莉,宋英鸞,耿江橋

(河北省兒童醫(yī)院,1.耳鼻咽喉科;2.胸外科,河北 石家莊 050031)

腺樣體肥大是一種耳鼻喉科常見疾病,因腺樣體受炎癥刺激等因素引發(fā)病理性增生,10歲以下兒童是高發(fā)人群[1-2],臨床表現(xiàn)為咳嗽、鼻塞、打鼾等癥狀,病情嚴重時可出現(xiàn)中耳炎、肺炎、鼻竇炎乃至阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征[3]。輕度腺樣體肥大患兒可行藥物保守治療,而中、重度一般建議手術(shù)并聯(lián)合藥物綜合治療[4]。白三烯是細胞膜及核膜磷脂雙層中的花生四烯酸在5-脂氧酶作用下代謝形成,是目前治療哮喘的主要藥物[5]。由于炎癥介質(zhì)是腺樣體肥大形成的主要因素之一,因此白三烯受體拮抗劑也可用于治療腺樣體肥大。白三烯經(jīng)由體內(nèi)代謝作用生成白三烯C4(leukotriene C4,LTC4)、D4(leukotriene D4,LTD4)等一系列炎性介質(zhì)[6]。趨化因子是具有趨化作用的細胞因子,通過吸引和激活淋巴細胞而影響機體免疫及炎癥反應(yīng),其中CC類趨化因子可介導慢性炎癥反應(yīng)[7]。近年研究[8-9]發(fā)現(xiàn),白三烯及其受體與CC類趨化因子均在過敏反應(yīng)中起關(guān)鍵作用,但國內(nèi)針對其與腺樣體肥大患兒相關(guān)性的研究較少。本研究旨在探討血清LTC4、LTC4及C-C趨化因子配體21(CCL21)水平與腺樣體肥大患兒腺樣體肥大程度及預后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2022年6月河北省兒童醫(yī)院收治的82例腺樣體肥大患兒為研究對象,根據(jù)腺體樣肥大程度將患兒分為中度組(n=48)和重度組(n=34);根據(jù)不同預后分為非增生組(預后良好,n=65)和再增生組(預后不良,n=17)。其中男性43例,女性性39例;年齡(7.24±2.80)歲。本研究經(jīng)院倫理委員審核批準,患兒家屬知曉并簽署知情同意書。納入標準:(1)符合腺樣體肥大診斷標準[10];(2)經(jīng)腺樣體切除手術(shù)治療;(3)腺樣體肥大程度為中度或重度;(4)無感染性、全身性疾病;(5)臨床資料、隨訪資料完整。排除標準:(1)合并哮喘、鼻-鼻竇炎、扁桃體肥大、慢性支氣管炎患兒;(2)因肥胖、鼻息肉、氣管疾病等因素導致的呼吸不暢患兒;(3)合并惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾病、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病患兒;(4)重要臟器功能不全患兒;(5)過敏體質(zhì)患兒;(6)先天性顱面畸形患兒。

1.2 方法

1.2.1 LTC4、LTD4、CCL21水平測定 術(shù)前1 d清晨抽取患兒空腹狀態(tài)下靜脈血5 mL,常溫靜置30 min;采用低溫高速離心機以3 000 r /min速離心10 min,取上層血清,保存于-80 ℃條件下待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定LTC4、LTD4、CCL21水平,檢測試劑盒均產(chǎn)自美國R&D公司,操作步驟嚴格按照說明書要求進行。

1.2.2 腺樣體肥大程度評估 將鼻內(nèi)鏡經(jīng)由患兒鼻腔插入,至后鼻孔后觀察患兒呼吸時腺樣體影像,以患兒用力呼吸時腺樣體堵塞后鼻孔范圍表示腺樣體肥大程度,以后鼻孔底部為A點,以最高點為B點,以AB為縱軸線,以AB與腺樣體下緣之間交點為C點,計算B、C兩點連線與A、B兩點連線的比值×100%,結(jié)果為1/2～2/3即輕度肥大,2/3～3/4即中度肥大,>3/4即重度肥大。

1.2.3 隨訪及預后評估 隨訪時間為術(shù)后3個月,采用鼻內(nèi)鏡檢查患兒腺樣體增生情況,將檢查結(jié)果提示再次增生的患兒納入再增生組,即預后不良,無增生的患兒納入未增生組,即預后良好。

1.3 觀察指標

(1)不同肥大程度腺樣體肥大患兒血清LTC4、LTD4、CCL21水平;(2)不同預后腺樣體肥大患兒血清LTC4、LTD4、CCL21水平;(3)血清LTC4、LTD4、CCL21水平對腺樣體肥大患兒預后不良的預測效能。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 不同肥大程度腺樣體肥大患兒血清LTC4、LTD4、CCL21水平比較

重度組患兒血清LTC4、LTD4、CCL21水平高于中度組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同肥大程度腺樣體肥大患兒血清LTC4、LTD4、CCL21水平比較

2.2 不同預后腺樣體肥大患兒血清LTC4、LTD4、CCL21水平比較

再增生組患兒血清LTC4、LTD4、CCL21水平均高于非增生組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同預后腺樣體肥大患兒血清LTC4、LTD4、CCL21水平比較

2.3 血清LTC4、LTD4、CCL21水平對腺樣體肥大患兒預后不良的預測效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示,當LTC4≥346.68 ng/L時,預測腺樣體肥大患兒預后不良的曲線下面積(AUC)為0.789,敏感度為0.706,特異度為0.738;當LTD4≥270.19 ng/L時,預測腺樣體肥大患兒預后不良AUC為0.665,敏感度為0.765,特異度為0.600;當CCL21≥144.57 ng/mL時,預測腺樣體肥大患兒預后不良AUC為0.738,敏感度為0.706,特異度為0.692;三者聯(lián)合聯(lián)合預測的AUC為0.853,敏感度為0.882,特異度為0.769。見表3及圖1。

表3 血清LTC4、LTD4、CCL21水平對腺樣體肥大患兒預后不良的預測效能

3 討論

目前腺樣體肥大的發(fā)病機制尚未完全明確,一般認為由于兒童免疫系統(tǒng)較為活躍,腺樣體作為重要的免疫器官,極易受反復刺激而發(fā)生腺樣體肥大[11-12]。CC類趨化因子是重要的免疫及炎性介質(zhì),白三烯炎癥因子LTC4、LTD4能夠增強嗜酸性細胞再生,趨化炎癥細胞,是產(chǎn)生過敏性炎性反應(yīng)的關(guān)鍵因素[13-14]。肖玲等[15]研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后單獨應(yīng)用白三烯受體拮抗劑或?qū)⑵渑c中藥聯(lián)合應(yīng)用,均有利于改善腺樣體肥大患兒病情。周璐等[16]研究指出,腺樣體肥大患兒治療后炎癥因子LTC4水平明顯降低。Gao等[17]提出,所有腺樣體肥大患者的腺樣體組織和全血中CYSLT1的表達均顯著高于健康對照組,提出胱氨酰白三烯受體1(CYSLTR1)在過敏反應(yīng)中起關(guān)鍵作用,并推測這是腺樣體肥大的主要原因之一。變應(yīng)性鼻炎及慢性鼻竇炎可導致腺樣體肥大患病風險增加。謝偉偉等[18]對多例變應(yīng)性鼻炎患者觀測后發(fā)現(xiàn)患者血清趨化因子及受體呈現(xiàn)高表達狀態(tài),并隨癥狀嚴重程度呈正相關(guān)。Liu等[19]指出,CCL21在慢性鼻竇炎高表達,并隨病情嚴重程度正相關(guān)。郝中平等[20]以腺樣體肥大患兒為研究對象,發(fā)現(xiàn)治療后其血清CCL21水平降低。綜上推測,血清趨化因子可能通過影響炎癥及過敏反應(yīng),參與腺樣體病變的發(fā)生發(fā)展。

腺樣體厚度與鼻咽部寬度之間比值可以體現(xiàn)腺樣體的肥大程度,腺樣體肥大程度不同患兒會出現(xiàn)后鼻孔不同情況堵塞,導致患兒氧氣供應(yīng)不足,血氧濃度降低,多種血清炎性因子升高,而炎癥反應(yīng)是影響腺樣體肥大預后的關(guān)鍵因素[21-22]。本研究結(jié)果顯示,重度組患兒血清LTC4、LTD4、CCL21水平均高于中度組(P<0.05),再增生組患兒血清LTC4、LTD4、CCL21水平均高于非增生組(P<0.05)。且ROC曲線分析顯示,LTC4、LTD4、CCL21三者聯(lián)合對腺樣體肥大患兒預后不良具有較好的預測效能,分析其可能原因如下:(1)LTC4、LTD4均屬于半胱氨酰白三烯,二者表達水平升高提示中性粒細胞、嗜酸粒細胞釋放大量LTC4、LTD4,推測與呼吸道黏膜受到反復炎癥或機械刺激相關(guān),因此疾病嚴重程度及預后不良風險較高,與王志堅等[23]研究結(jié)論基本一致。(2)CC趨化因子家族在控制免疫細胞遷移和定位方面發(fā)揮著重要作用,其中家族成員CCL21是參與體內(nèi)淋巴細胞歸巢的趨化因子,由傳入淋巴管分泌,通過淋巴內(nèi)皮表達,CCR7-CL19/CCL21軸在炎癥驅(qū)動的疾病進展中起重要作用,CCL21的高表達可能通過增加M1極化巨噬細胞的數(shù)量,誘導促炎因子IL-6和IL-23的大量分泌;此外,CCL21還可通過介導M1巨噬細胞與Th17細胞的分化,促進炎癥發(fā)生[24]。Van Raemdonck等[25]以類風濕關(guān)節(jié)炎患者為研究對象,在其滑膜組織中檢測到CCL21的高表達水平,再次證實其炎癥驅(qū)動作用,與本文研究結(jié)論類似。

綜上,血清LTC4、LTD4及CCL21水平與腺樣體肥大患兒腺樣體肥大程度及預后密切相關(guān),可將三者聯(lián)合檢測用于腺樣體肥大患兒預后不良的輔助預測。