血清ANGPTL4、CTRP12水平與老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病的相關性

陳晶晶,方愛英

(武漢市第六醫院檢驗科,湖北 武漢 430014)

非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種病理特征為肝細胞內脂肪過度沉積的慢性代謝性肝損傷[1]。作為常見的慢性肝病,NAFLD在全球的患病率約為25%[2],胰島素抵抗(insulin resistance,IR)是發病的關鍵環節,故2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)患者有較高的NAFLD發生風險[3]。老年人因代謝慢、運動少,NAFLD患病風險增高。調查[4]顯示,老年T2DM患者合并NAFLD的發生率為50%～75%。T2DM患者同時并存NAFLD會增加預后不良風險,應重視臨床診治。血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)是一種脂肪因子,主要在肝臟、脂肪組織中合成,能通過抑制脂蛋白酶活性而在脂代謝過程中發揮重要調節作用[5]。C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白12(CTRP12)作為CTRP超蛋白家族的重要成員之一,具有改善糖耐量和IR的作用,參與肝臟脂質代謝過程[6]。有研究[7-8]顯示,NAFLD患者血清ANGPTL4、CTRP12表達增高,可能參與了NAFLD的發病過程,但目前關于T2DM合并NAFLD患者血清ANGPTL4、CTRP12水平變化尚不清楚。本研究旨在探討血清血ANGPTL4、CTRP12水平與老年T2DM合并NAFLD的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年7月至2021年12月武漢市第六醫院收治的120例老年T2DM患者為研究對象,參照中華醫學會關于NAFLD診療指南(2010年)[9],根據是否合并NAFLD將患者分為T2DM組(n=54)與合并NAFLD(n=66)。本研究符合倫理相關規定并通過審批,且與患者簽署知情同意書。納入標準:(1)符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》關于T2DM的診斷標準[10];(2)年齡≥60歲。排除標準:(1)1型糖尿病;(2)伴有病毒性肝炎、藥物性肝損傷或自身免疫性肝炎者;(3)合并嚴重心腎功能不全者;(4)惡性腫瘤患者;(5)糖尿病急性并發癥者;(6)大量飲酒者,即純酒精攝入量,男>140 g/周,女>70 g/周;(7)伴其他內分泌代謝疾病者。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 包括年齡、性別等,并測量患者身高、體重、腰圍、臀圍,計算體質量指數(BMI)和腰臀比。

1.2.2 常規生化指標及血清ANGPTL4、CTRP12水平測定 采集患者空腹肘靜脈血5 mL,3 000 r/min離心15 min分離血清,置于-70 ℃環境下保存待測。采用全自動生化分析儀(貝克曼AU5800型)測定空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)及天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平;高壓液相色譜法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)水平;化學發光法測定空腹胰島素(FIns)水平。根據穩態模型計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FPG×FIns/22.5。采用ELISA法測定血清ANGPTL4、CTRP12水平,ANGPTL4檢測試劑盒為日本Immuno-Biological Laboratories公司產品,CTRP12檢測試劑盒為上海茁彩生物科技有限公司產品。

1.3 觀察指標

(1)一般指標:性別、年齡、腰圍、臀圍、BMI及腰臀比;(2)血清ANGPTL4、CTRP12水平及常規生化指標;(3)血清ANGPTL4、CTRP12水平與常規生化指標的相關性。(4)影響老年T2DM患者合并NAFLD的因素。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者性別、年齡比較,差異無統計學意義(P>0.05)。合并NAFLD組患者腰圍、臀圍、腰臀比和BMI高于T2DM組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者血清ANGPTL4、CTRP12水平及常規生化指標比較

合并NAFLD組患者血清ANGPTL4、CTRP12及FIns、HOMA-IR、TC、TG、ALT水平高于T2DM組(P<0.05);兩組患者其他生化指標比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清ANGPTL4、CTRP12水平及常規生化指標比較

2.3 血清ANGPTL4、CTRP12水平與常規生化指標的相關性

相關分析顯示,患者血清ANGPTL4水平與HOMA-IR、TC、TG呈正相關(P<0.05),CTRP12水平與FPG、FIns、HOMA-IR、TG呈正相關(P<0.05)。見表3。

表3 血清ANGPTL4、CTRP12水平與常規生化指標的相關性

2.4 影響老年T2DM患者合并NAFLD的因素

以老年T2DM患者是否并發NAFLD為因變量(是=1,否=0),以表1、表2中有統計學意義的指標為自變量,回歸分析顯示,腰圍、HOMA-IR、ALT及血清ANGPTL4、CTRP12增高為老年T2DM患者并發NAFLD的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 影響老年T2DM患者合并NAFLD的因素

3 討論

NAFLD的發病機制尚未完全闡明,與內臟肥胖、IR關系密切。經典的“二次打擊”假說[11]認為,IR、氧化應激和脂肪肝堆積是NAFLD發生和發展的關鍵環節。越來越多研究[12-13]表明,脂肪細胞因子在糖脂代謝和IR等病理生理過程中發揮著重要作用,脂肪因子失衡在T2DM、NAFLD等多種代謝性疾病中的作用已得到證實。

ANGPTL4作為類血管生成素樣蛋白家族的重要成員之一,主要在人體肝臟、脂肪組織中合成,釋放入血后,會被分解成為C-末端片段和N-末端片段[14]。作為一種脂肪代謝相關因子,ANGPTL4對脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性具有抑制作用,參與著脂質代謝的調節[15]。ANGPTL4高表達的小鼠模型可出現高TG血癥,而在敲除ANGPTL4的小鼠模型中,TG降低>65%,同時伴隨LPL活性增高[16]。故ANGPTL4在脂質代謝中有著關鍵作用。研究[17]發現,老年T2DM患者血清ANGPTL4表達增高與血糖、血脂異常相關,且ANGPTL4增高是T2DM并發癥的危險因素。另有研究[18]顯示,ANGPTL4與T2DM患者脂質代謝和IR密切相關。且有研究[7]表明,ANGPTL4與NAFLD發病相關,可作為臨床診斷指標。本研究結果顯示,合并NAFLD組腰圍、臀圍、腰臀比、BMI和FIns、HOMA-IR、TC、TG、ALT高于T2DM組(P<0.05),同時血清ANGPTL4表達也增高(P<0.05),且回歸分析顯示,腰圍、HOMA-IR、ALT及血清ANGPTL4增高是老年T2DM患者合并NAFLD的獨立相關因素(P<0.05),提示T2DM合并NAFLD患者存在IR及脂質代謝紊亂,高水平ANGPTL4可能與NAFLD的發生密切關聯,機制可能是高表達ANGPTL4上調脂肪酸合成酶表達水平,促進脂肪酸合成,誘發脂肪肝[19]。

CTRP12是一種新型的脂肪細胞因子,主要表達于人體的脂肪組織、腎臟,有著抑制肝糖異生、改善IR、調節糖脂代謝的作用[20]。研究[8]顯示,NAFLD患者血清CTRP12增高,本研究與之一致。此外,血清CTRP12水平增高是T2DM患者合并NAFLD的獨立影響因素(P<0.05),提示血清CTRP12水平增高可使NAFLD患病風險提高。脂肪在肝臟的累積被認為是NAFLD發病的始動因素,而CTRP12對脂質代謝有影響,能夠抑制TG合成[21]。體內實驗[22]顯示,敲除CTRP12的雄性小鼠,其肝臟對TG的分泌能力降低,在予以高脂飲食后,肝臟TG、TC含量出現增高。沈德峰等[8]研究表明,血清CTRP12水平與TG呈正相關,本研究與之一致。此外,血清CTRP12水平與FPG、FIns、HOMA-IR有相關性(P<0.05),與既往報道[23]相符。CTRP12可通過介導脂肪組織胰島素信號,使IR得以改善,并夠通過介導PI3K-Akt信號通路,對脂肪組織攝取葡萄糖產生促進作用[6]。以上結果提示,CTRP12可能通過提高胰島素敏感性和調節糖脂代謝,參與NAFLD的發病過程,類似于脂聯素和瘦素抵抗[24],推測NAFLD患者血清CTRP12增高可能是IR狀態引起的代償作用。

綜上,老年T2DM合并NAFLD患者血清ANGPTL4、CTRP12水平明顯高于單純T2DM患者,ANGPTL4、CTRP12與IR密切相關,其表達增高是T2DM患者發生NAFLD的獨立影響因素。但本研究樣本量較小,且作為橫斷面研究,難以明確因果關系,有待后續進一步深入研究。