單膜血漿置換與雙膜血漿置換治療重癥ANCA相關血管炎的對比研究

湯月秋,茍慎菊,盧曉梅,于洋,朱丹

(1.三六三醫院內分泌腎病內科;2.四川大學華西醫院腎內科,四川 成都 610000)

中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody,ANCA)相關血管炎(ANCA-associated vasculitis,AAV)屬于小血管炎,高發于40～60歲群體,患者主要表現為發熱、體重減輕、乏力等癥狀[1-2]。AAV根據組織病理類型分為顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA)、肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis,GPA)及嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic Granulomatosis with Polyangiities,EGPA)3種類型,其中MPA在亞洲國家和地區較為常見,GPA在西方國家和地區較為常見[3]。血漿置換是臨床治療AAV的常用手段,主要包括單膜血漿置換(plasma exchange,PE)與雙膜血漿置換(double filtration plasmapheresis,DFPP),該療法可快速清除患者血液中的抗體及炎性因子,已獲得改善全球腎臟病預后組織(kidney disease improving global outcomes,KDIGO)臨床實踐指南[4]的認可。近年來,多項研究[5-6]表明PE及DFPP治療AAV,可有效抑制疾病進展,改善腎臟存活。但臨床關于二者療效差異的報道較少。基于此,本研究擬比較PE與DFPP治療對于重癥ANCA相關血管炎的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月至2020年2月華西醫院收治的107例重癥ANCA相關血管炎患者的臨床資料。納入標準:(1)所有患者均符合2012年Chapel Hill會議制定的系統性血管炎分類標準[7],血清ANCA陽性;(2)年齡18～74歲;(3)腎功能進行性下降,血肌酐(SCr)≥265.2 μmol/L[8],組織病理活檢顯示寡免疫復合物節段壞死性腎炎或新月體腎炎;(4)臨床資料完整者。排除標準:(1)由嚴重感染、過敏性紫癜、系統性紅斑狼瘡、腫瘤等引起的血清ANCA陽性者;(2)入組前已行免疫抑制劑、激素及血漿置換治療者;(3)合并慢性腎病或其他繼發性腎小球腎炎者;(4)合并肺出血,需行機械通氣治療者;(5)合并病毒性肝炎、其他免疫缺陷疾病者;(6)血清ANCA陽性合并抗腎小球基底膜抗體陽性者。根據治療方式不同將患者分為觀察組(DFPP治療,n=56)與對照組(PE治療,n=51)。兩組患者性別、年齡等一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者入組后均接受激素和免疫抑制劑治療。患者住院期間均接受甲潑尼龍(天津金耀藥業有限公司)靜脈治療(500～1 000 mg/d),連續給藥3 d后,減量為40～80 mg,1次/d靜脈滴注,或改用強的松(辰欣藥業股份有限公司)40～60 mg,1次/d口服治療,同時靜脈滴注環磷酰胺(cytoxan,CTX,山西普德藥業有限公司)600～1 000 mg(據腎功能調整劑量),2～4周/次(極少數重癥感染患者住院期間未給予環磷酰胺治療)。

對照組在上述治療的基礎上采用PE治療。觀察組采用DFPP治療,建立股靜脈或頸內靜脈臨時血管通路,連接患者動靜脈端與血漿分離器動靜脈端,凝血、血小板正常者選用50～100 IU/kg低分子肝素(深圳賽保爾生物藥業有限公司)抗凝,凝血功能異常者采用枸櫞酸抗凝,血漿置換量為計算血漿量的1.0～1.5倍,采用OP-08W血漿分離器(日本旭化成)及Plasmaflux p2s(德國Fresenius公司)血漿濾過器。(1)對照組:管路為CVVH(德國Braun公司),血流速度100～150 mL/min,血漿分離速度25～30 mL/min,置換液為新鮮冰凍血漿(1 500～3 000 mL),置換過程中根據患者凝血情況適當使用抗凝劑,置換時間2.5～3.5 h/次,3～5次/周,分別治療3～8次;(2)觀察組:采用血漿成分分離器-EC-20M和血漿成分分離器-EC-50M,管路為一次性使用體外循環管路CH-DFPP(君肯),血流速度100～130 mL/min,分漿率10%～20%,處理血漿量4～6 L,置換液為新鮮冰凍血漿(600～800 mL),根據患者病情治療1次/(1～2)d。兩組患者治療過程中均給予地塞米松抗過敏干預,另外置換術中采用微量泵輸入10%葡萄糖酸鈣(華潤雙鶴利民藥業有限公司)20 mL,輸入速率為20～30 mL/min。

1.3 觀察指標

(1)于治療前后采用間接免疫熒光法及酶聯免疫法檢測兩組患者環核型(perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody,pANCA)及胞漿型ANCA(cytoplasmic anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies,cANCA),pANCA主要靶抗原為蛋白酶3(proteinase 3,PR3),cANCA主要靶抗原為髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO),分別以PR3-ANCA、MPO-ANCA表示。(2)采用伯明翰系統性血管炎活動評分(Birmingham Vasculitis Activity Score,BVAS評分)[9]評價患者治療前后疾病活動度:由兩名資深主治醫師進行評價,取均值;BVAS評分包括系統性表現、皮膚表現、粘膜/眼、耳鼻喉等9項評估內容,總分63分,為各項評分之和,分值越高表示疾病活動度越高,總分>15分判定為疾病活動。(3)采用苦味酸法及酶偶聯速率法檢測患者治療前后SCr及尿素氮(BUN)水平,SCr參考范圍30～106 μmol/L,BUN參考值:2.17～7.14 mmol/L,相關試劑盒由北京索萊寶科技有限公司提供。(4)于兩組患者置換前、置換30 min及置換2 h測定血流動力學指標[心率(HR),平均動脈壓(MAP)]。(5)于兩組患者治療前后采用免疫散射比濁法測定血清C反應蛋白(CRP)水平,CRP正常參考范圍:0～0.8 mg/dL;采用比色法檢測血紅蛋白(Hb)水平,采用免疫比濁法檢測血清白蛋白(ALB)水平。(6)記錄兩組治療期間血壓下降、皮疹等不良反應發生情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者治療前后PR3-ANCA、MPO-ANCA滴度水平比較

治療后,兩組PR3-ANCA、MPO-ANCA滴度水平均降低,但組間比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后PR3-ANCA、MPO-ANCA滴度水平比較

2.2 兩組患者治療前后BVAS評分及腎功能指標比較

治療后,兩組BVAS評分、血清SCr、BUN水平均降低,但組間比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后BVAS評分及腎功能指標比較

2.3 兩組患者治療前后血液相關指標比較

治療后,兩組血清CRP、Hb及ALB水平均降低(P>0.05);但組間比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血液相關指標比較

2.4 兩組患者治療前后血流動力學指標比較

置換30 min及2 h后,兩組患者HR、MAP值在均下降,且觀察組置換2 h時的HR值及置換30 min時的MAP值高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后血流動力學指標比較

2.5 兩組患者不良反應發生情況比較

兩組患者治療期間肺部感染、低血壓等不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討論

AAV是一種以血清ANCA陽性為特征的小血管炎,血清ANCA是以中性粒細胞及單核細胞胞質成分為靶抗原的自身抗體,是AAV的直接致病因素[10-11]。AAV可累及患者肺、腎等多個系統器官,其中腎損害發生率高達80%[12]。環磷酰胺方案雖可有效降低ANCA滴度,緩解疾病活動度,但臨床病例復雜,個體差異較大,用藥強度、疾病進展等因素均可影響治療效果[13]。血漿置換技術為AAV的臨床治療提供新思路,此前多項研究[14-15]顯示血漿置換治療對AAV患者有益。本研究回顧性分析107例接受環磷酰胺方案聯合PE或DFPP治療患者的臨床資料,對比分析PE與DFPP的臨床應用價值。

血清ANCA可激活中性粒細胞和單核細胞,經過細胞信號傳導引發血管壞死性炎癥,其熒光染色的主要靶抗原為PR3及MPO[16-17]。一項醫院調查[18]顯示,我國AAV患者中MPO-ANCA陽性率約為70%～80%。本研究的107例患者中MPA 81例,GPA 26例,其中PR3-ANCA陽性占22.43%,MPO-ANCA陽性占77.57%,與上述調查結果相符。降低疾病活動度,緩解全身臟器組織受累表現為臨床治療AAV的主要目標。腎臟是常見的累及器官,有報道[19-20]顯示,AAV 5年腎存活率為34%～75%,初診時需行腎臟替代療法患者的腎存活率更低。本研究中兩組治療后的PR3-ANCA、MPO-ANCA滴度水平、BVAS評分、血清SCr、BUN水平較治療前均明顯降低。這是由于PE、DFPP治療均可有效分離血漿,降低血清ANCA滴度,控制血管炎性進展,減輕ANCA累積造成的腎損害[21]。但兩組治療后上述指標組間比較,差異無統計學意義,說明單膜與雙膜血漿置換在降低AVV活動度,改善腎功能方面療效相當。

本研究發現,觀察組患者血漿置換2 h的HR值及置換30 min時的MAP值高于對照組,提示DFPP治療對患者血流動力學指標的影響較小,這與PE、DFPP的作用機制相關。PE治療分離血漿及血細胞后,需采用新鮮冰凍血漿置換分離出的血漿,而后將補充的血漿同其他血液成分一同輸回體內,以達到清除機體炎癥介質、免疫復合物等致病成份的目的,血流速度100～150 mL/min,治療一次需置換1 500～3 000 mL血漿[22]。而DFPP是一種由PE發展而來的高度選擇性技術,可對分離出的血漿進行二次處理,利用EC-50W二級血漿分離器進一步分離出血漿中相關抗原、抗體等致病因子,而后將血細胞及二次分離完畢的血漿輸回體內,期間血流速度100～130 mL/min,以600～800 mL新鮮冰凍血漿作為置換液補充,血流速度較緩,血漿置換量低,故對血流動力學的影響較小[23]。目前關于血漿置換對血流動力指標影響的研究較少,一項前瞻性研究[24]指出重癥肌無力患者血漿置換過程中收縮壓下降可能受中心靜脈血流較大及由此導致的容量替代延遲影響,為本研究結論提供進一步支持。

血漿置換治療期間,部分患者受抗凝劑及低鈣影響,易出現輕微皮疹、肌肉痙攣等癥狀[25],還有部分患者因置換液的使用,表現出休克、呼吸困難等過敏反應[26]。有研究[27]指出,DFPP治療對新鮮血漿的需求量更小,在降低過敏、感染方面的優勢明顯。但本研究中,觀察組肺部感染1例、低血壓1例,輕微皮疹兩例,總不良反應發生率7.14%,對照組肺部感染1例,低血壓兩例,過敏性休克1例,輕微皮疹兩例,總不良反應發生率為11.76%,觀察組雖表現出不良事件較少的趨勢,但組間比較差異無統計學意義,可能與樣本量較小有關,有待進一步驗證。

綜上,PE及DFPP治療均對AAV患者有益,二者均可有效控制疾病活動度,提高腎功能,療效相當且安全性良好。DFPP治療可明顯節約血液資源,穩定血流動力。故臨床治療時,應根據患者病情狀況及患者意愿靈活選擇治療方式。