甘草酸二胺腸溶膠囊聯合恩替卡韋治療CHB肝纖維化的療效

劉翔,李君,許芳,張婷

(馬鞍山市人民醫院,1.藥事科;2.感染性疾病科,安徽 馬鞍山 243000)

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染所致的傳染性疾病。據統計,每年因HBV感染而死亡的人數達到約88萬,且逐年增多,成為全球重要的公共衛生問題[1]。肝纖維化是CHB病情進展的病理基礎,其首要治療措施在于控制HBV復制、抑制肝臟炎癥[2]。恩替卡韋作為新一代的核苷類藥物,是目前臨床治療CHB肝纖維化的一線藥物,但長期應用會引起胃腸道反應,且由于肝纖維化形成機制復雜,單一靶點用藥療效有限[3]。甘草酸二胺腸溶膠囊是一種由中藥甘草提取而來的制劑,具有抗病毒和抗炎保肝等多重藥理作用[4]。已有研究[5]證實,甘草酸二胺腸溶膠囊能夠改善CHB患者肝功能,但目前關于其聯合恩替卡韋對CHB肝纖維化療效的報道尚少。本研究旨在探討甘草酸二胺腸溶膠囊聯合恩替卡韋治療CHB肝纖維化的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年11月至2022年6月馬鞍山市人民醫院收治的93例CHB肝纖維化患者為研究對象,根據治療方案不同分為聯合組(n=46)與對照組(n=47)。本研究獲院倫理委員會審核批準,患者知情同意。兩組患者一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較例]

納入標準:(1)診斷為CHB,參照《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》診斷標準[2];(2)符合肝纖維化診斷標準[6];(3)年齡18～70歲;(4)精神、智力正常;(5)近6個月內未進行任何相關治療。排除標準:(1)其他病因所致的病毒性肝炎;(2)合并其他類型的肝纖維化;(3)合并嚴重心肺腎功能障礙者;(4)伴嚴重感染者;(5)妊娠期或哺乳期女性;(6)合并嚴重精神異常者;(7)合并嚴重血液系統疾病者;(8)失訪者。

1.2 方法

對照組予以恩替卡韋(齊魯制藥有限公司)口服,0.5 mg/次,1次/d,連續服用12個月;丙氨酸氨基轉移酶(ALT)超過兩倍正常值上限者予以谷胱甘肽片(重慶藥友制藥有限責任公司)口服,0.4 g/次,3次/d,連續服用1個月。聯合組患者在對照組基礎上予以甘草酸二胺腸溶膠囊(正大天晴藥業集團股份有限公司)服用,150 mg/次,3次/d,連續服用3個月。

1.3 觀察指標

(1)療效[7]:臨床癥狀得到明顯緩解,肝功能基本恢復為顯效;臨床癥狀得到好轉,肝功能指標異常減少50%為有效;未達到以上標準為無效。總有效率=顯效率+有效率。(2)肝功能指標:治療前和治療后采用自動生化分析儀(日立7020型)檢測ALT、堿性磷酸酶(ALP)和門冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平。(3)HBV-DNA及肝臟硬度值(LSM):治療前和治療后,HBV-DNA采用聚合酶鏈式反應(PCR)測定,檢測下限為1 000 U/mL;LSM采用超聲診斷儀,利用Fibrotouch瞬時彈性成像技術測定。(4)肝纖維化指標:治療前和治療后采用化學發光法測定,包括AST/血小板比率指數(ARPI)、4因子結合的纖維化指數(FIB-4)和血清肝纖4項[透明質酸(HA)、III型前膠原氨基末端肽(PIIIP)、層粘連蛋白(LN)和IV型膠原(CIV)],其中ARPI=AST(U/L)/血小板計數(×109/L),FIB-4=(年齡×AST(U/L))/血小板計數(×109/L)×ALT(U/L)1/2。(5)炎癥因子水平:治療前和治療后酶聯免疫吸附法白細胞介素6(IL-6)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平。(6)不良反應發生情況:胃腸道不適等。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者療效比較

聯合組患者治療的總有效率高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者肝功能指標比較

治療前,兩組患者ALT、AST和ALP水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者ALT、AST和ALP水平均降低(P<0.05),且聯合組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者肝功能指標比較

2.3 兩組患者HBV-DNA和LSM水平比較

治療前,兩組患者HBV-DNA和LSM水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者HBV-DNA和LSM水平均降低(P<0.05),且聯合組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者HBV-DNA和LSM水平比較

2.4 兩組患者肝纖維化指標比較

治療前,兩組患者APRI、FIB-4及肝纖4項水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者APRI、FIB-4及肝纖4項水平均降低(P<0.05),且聯合組低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者肝纖維化指標比較

2.5 兩組患者炎癥因子水平比較

治療前,兩組患者血清IL-6、hs-CRP水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者IL-6、hs-CRP水平均降低(P<0.05),且聯合組低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者炎癥因子水平比較比較

2.6 兩組患者不良反應發生情況比較

治療期間,對照組患者出現胃腸道不適4例(8.51%),聯合組出現胃腸道不適6例(13.04%),兩組患者不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

肝纖維化作為CHB病情進展的重要病理改變,可誘發肝硬化甚至肝癌的發生,故積極抗病毒和抗纖維化干預是抑制CHB進展的關鍵[8]。恩替卡韋作為新型的核苷類似物,能夠有效抑制HBV多聚酶的啟動,發揮抗病毒作用,促進肝纖維化修復,但由于肝纖維化機制復雜,單一藥物治療對肝纖維化的改善有限[9]。

本研究結果顯示,聯合組患者治療總有效率高于對照組(P<0.05),且聯合組患者治療后HBV-DNA、LSM、ALT、AST和ALP水平低于對照組(P<0.05),表明甘草酸二胺腸溶膠囊聯合恩替卡韋治療CHB能夠提高療效,更有效控制HBV復制,降低LSM,保護肝功能。甘草酸二胺腸溶膠囊是一種甘草酸制劑,其中甘草酸為中藥甘草的主要成分,具有抗病毒、調節免疫和抗炎保肝等多種藥理作用。研究[10]證實,甘草酸苷具有強力的病毒抑制作用,能夠在病毒復制早期對病毒的吸附產生抑制作用,控制病毒的復制。甘草酸二胺腸溶膠囊能夠通過上調γ干擾素mRNA的表達以及抑制腫瘤壞死因子α mRNA的表達,進而通過調節免疫和減輕炎癥誘導等而產生抗病毒作用[11];此外,甘草酸二胺腸溶膠囊還能夠減輕HBV對干細胞的破壞,發揮抗纖維化作用[12]。因此,甘草酸二胺腸溶膠囊的使用能夠有效抑制病毒復制,發揮CHB治療作用。研究[13]顯示,甘草酸二胺腸溶膠囊治療CHB有確切療效,能夠抑制機體炎癥反應,增強免疫功能,支持了本研究結果。

肝活檢目前仍是肝纖維化評估的金標準,但屬于有創操作,不宜作為肝纖維化進展的動態評估手段。近年已開發出幾種肝纖維化非侵入性無創評估模型,如APRI、FIB-4等。研究[14]表明,APRI、FIB-4聯合血清肝纖4項能夠提高肝纖維化評估的準確度。本研究結果顯示,治療后,聯合組APRI和FIB-4水平和肝纖4項水平低于對照組(P<0.05),表明甘草酸二胺腸溶膠囊聯合恩替卡韋可更有效地改善患者肝纖維化,抑制肝纖維化的進展。

CHB肝組織病理改變主要為肝臟慢性炎癥和肝纖維化。肝臟慢性炎癥是肝纖維化的始動因素,能夠誘發、加重肝纖維化,而肝纖維化的形成又可通過肝內微環境而促進肝臟慢性炎癥加重[15]。因此緩解肝臟炎癥是抑制CHB進展的關鍵。IL-6是一種促炎因子,能夠誘導中性粒細胞活化,在肝臟炎癥反應過程中有著重要介導作用[16]。hs-CRP是典型的炎癥因子,研究顯示[17],血清hs-CRP水平與肝炎癥活動度、肝纖維化程度密切相關,可作為CHB病情評估的有效手段。本研究結果顯示,治療后,聯合組血清IL-6、hs-CRP水平低于對照組(P<0.05),表明甘草酸二胺腸溶膠囊聯合恩替卡韋能夠有效降低CHB患者血清炎癥因子,緩解炎癥反應。甘草酸的藥理作用之一即為抗炎,能夠通過對花生四烯酸的代謝產生抑制作用,減少細胞色素C的釋放,使前列腺素、白三烯的表達減少,從而發揮抗炎作用[18]。因此,甘草酸二胺腸溶膠囊聯合恩替卡韋能夠增強抗炎作用。本研究還顯示,兩組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05),說明聯合用藥并不會增加不良反應。

綜上,甘草酸二胺腸溶膠囊聯合恩替卡韋治療CHB肝纖維療效顯著,能夠有效減輕炎癥,改善肝纖維化,保護肝功能。