沙庫巴曲纈沙坦在慢性射血分數降低的心力衰竭失代償期治療中低血壓事件的安全性評估

邱 添 徐艷虹 文 嵐

慢性射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）失代償期是由多種原因導致心臟結構和功能的異常改變，使心室收縮和舒張功能發生障礙，并在多種誘因下引起的一組表現為左心室射血分數（LVEF）＜40%，合并肺淤血、體循環淤血及組織器官低灌注，并伴有血漿利鈉肽水平升高，危及生命的復雜臨床綜合征。《2018 中國心力衰竭診斷和治療指南》[1]中推薦應用血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）抑制腎素-血管緊張素系統的策略，以降低急性心力衰竭的發病率和死亡率。沙庫巴曲纈沙坦作為國內常用的ARNI 類藥物，通過增加腦啡肽酶所降解的肽類水平，同時抑制血管緊張素Ⅱ的作用，產生對抗神經內分泌過度激活導致的血管收縮、水鈉潴留和心肌重構等病理生理學改變的作用。目前國內使用該類藥物均按照說明書要求，從25 mg/次（2 次/d）的小劑量開始，并逐漸加量至200 mg/次（2 次/d）劑量的用法。本文主要研究患者在慢性HFrEF 失代償期住院治療期間初始使用100 mg/次（2 次/d）劑量的沙庫巴曲纈沙坦出現低血壓不良事件的安全性評估，以縮短臨床使用該藥的調整劑量周期，予患者最大獲益。

1 資料與方法

1.1 對象與分組 選取四川雅江縣中藏醫院內科病房2021 年7 月至2022 年5 月收治的慢性HFrEF 失代償期住院患者50 例為研究對象。納入標準：① 年齡35 ～75 歲；② 入院血壓：收縮壓（SBP）＞90 mm Hg且舒張壓（DBP）＞60 mm Hg；③ 發病時排除缺血性心臟病、心臟瓣膜病、先天性心臟病、原發性擴張型心肌病。④ 按美國紐約心臟病協會（NYHA）分級Ⅲ～Ⅳ級。⑤ 從未服用過ARNI、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）這三類藥。排除標準：① 腎功能異常，腎小球濾過率＜30 mL/（min·1.73 ㎡）。② 重度肝功能不全，Child-Pugh 分級C 級。③ 高鉀血癥。本研究經四川雅江縣中藏醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。按照隨機數字表法將患者分成觀察組與對照組，各25 例。

1.2 治療方法 兩組入院后常規予呋塞米片每次20 mg，每日1 次；螺內酯片每次20 mg，每日1 次；單硝酸異山梨酯片每次20 mg，每日兩次。適時調整上述常規治療藥物的劑量。根據入院時患者是否合并慢性心房顫動選擇性使用地高辛片0.125 mg/次，每日1 次，控制心室率與強心治療。根據入院時NYHA 心功能分級、電解質及肝腎功能情況，選擇性使用米力農注射液每次50 mg，每日1 次（微量泵靜脈推注）強心治療，改善癥狀。觀察組予口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片（賽諾菲制藥有限公司生產）100 mg/次，每日兩次。對照組予口服馬來酸依那普利片（揚子江藥業集團）每次5 mg，每日兩次。

1.3 觀察指標 兩組入院和入院14 天時心力衰竭評估指標，使用多普勒動態心動圖儀測量LVEF；測定氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、6 分鐘步行試驗距離。記錄兩組入院14 天時低血壓（SBP ＜90 mm Hg 或DBP ＜60 mm Hg）發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS 25.0 統計學軟件進行分析。符合正態分布的計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基本資料比較 觀察組：男13 例，女12 例；年齡（71.5±8.4）歲；NYHA 分級：Ⅲ級9 例（36.0%），Ⅳ級16例（64.0%）。對照組：男10 例，女15 例；年齡（73.4±5.7）歲；NYHA 分級：Ⅲ級15 例（60.0%），Ⅳ級10 例（40.0%）。兩組年齡、性別、入院時NYHA 分級比較，差異均無統計學意義（χ2= 0.72、 2.88，t= 0.94，P＞0.05）。

2.2 兩組不同時間LVEF、NT-proBNP 水平、6 分鐘步行試驗距離比較（表1） 入院時，兩組LVEF、NT-proBNP水平、6 分鐘步行試驗距離接近，差異均無統計學意義。入院14 天時，觀察組LVEF、6 分鐘步行試驗距離均高于對照組，NT-proBNP 水平低于對照組，差異均有統計學意義。

表1 兩組不同時間LVEF、NT-proBNP 水平與6 分鐘步行試驗距離比較 （）

表1 兩組不同時間LVEF、NT-proBNP 水平與6 分鐘步行試驗距離比較 （）

組 別 例數LVEF（%）NT-proBNP（ng/L）6 分鐘步行試驗距離（m）入院時入院14 d入院時入院14 d入院時入院14 d觀察組2536.3±4.544.5±3.52918.5±362.9852.7±184.699.5±38.4341.9±74.6對照組2536.7±3.840.9±3.92858.4±391.91193.1±251.796.4±22.3286.3±42.2 t，P0.34，＞0.053.43，＜0.010.56，＞0.055.45，＜0.010.35，＞0.053.24，＜0.01

2.3 兩組入院時與出院時血壓水平變化（表2） 出院時兩組SBP、DBP 均明顯低于入院時，觀察組兩指標明顯低于對照組，差異均有統計學意義。

表2 兩組入院時與出院時血壓水平比較 （mm Hg，）

表2 兩組入院時與出院時血壓水平比較 （mm Hg，）

注：t1 為組內入院時與出院時SBP 比較，t2 為組內入院時與出院時DBP 比較。

組 別 例數SBPDBPt1，P1t2，P2入院時出院時入院時出院時觀察組25153.2±17.7100.9±6.790.6±10.163.2±4.413.82，＜0.0112.44，＜0.01對照組25141.5±12.6125.7±10.983.5±12.374.9±7.2 4.74，＜0.01 3.02，＜0.01

2.4 住院期間低血壓發生及處置情況 觀察組發生低血壓6 例（24.0%），對照組2 例（8.0%）。兩組低血壓發生率接近，差異無統計學意義（χ2= 1.34，P＞0.05）。發生低血壓時第一時間評估患者平均動脈壓、休克指數、急診生化指標及主觀不適感受，均未出現明顯的器官組織灌注不足，在調整呋塞米、螺內酯、單硝酸異山梨酯等其他治療藥物的劑量后，消除低血壓。同時，上述患者均未因低血壓事件得不到糾正而調整沙庫巴曲纈沙坦鈉片和馬來酸依那普利片劑量，保證了患者遠期獲益。

3 討論

沙庫巴曲纈沙坦的作用機制主要為沙庫巴曲的代謝產物LBQ657 能夠抑制腦啡肽酶對利鈉肽、緩激肽等內源性血管活性物質的降解，從而增強心肌代謝。同時藥物中纈沙坦又能夠阻斷血管緊張素1 型受體，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統。兩條路徑同時拮抗神經內分泌系統過度激活，發揮擴張血管、減輕水鈉潴留和改善心室重構的作用。《2022 年ACC/AHA/HFSA 心力衰竭管理指南》將沙庫巴曲纈沙坦作為治療心力衰竭的Ⅰ a 類推薦藥物，同時其使用優先級高于ACEI 與ARB，只有在ARNI 不耐受或存在禁忌證情況下選擇使用ACEI與ARB[2]。《2021 JCS/JHFS 指南：急慢性心力衰竭的診斷和治療（更新版）》指出，無論是慢性HFrEF 還是急性失代償期，都建議使用ARNI 代替ACEI 與ARB 進行治療，如果有條件建議初期選用ARNI 類藥物，而不是ACEI 或ARB 類藥物[3]。《慢性心力衰竭加重患者的綜合管理中國專家共識2022》中指出，對于慢性HFrEF 急性加重患者RAS 選擇建議首選ARNI，如果不能使用ARNI，才換用ACEI[4]。沙庫巴曲纈沙坦在國內慢性HFrEF 失代償期治療中的應用逐漸廣泛，其不良反應也被更多臨床醫師所熟知。在眾多不良反應中除了腎功能異常、肝功能的損傷、電解質紊亂及血管源性水腫外，大部分臨床醫師更擔憂的是在使用100 mg/次（2 次/d）或200 mg/次（2 次/d）劑量時低血壓風險是否會顯著增加，特別是沙庫巴曲纈沙坦在多篇文獻中明確指出有明顯的劑量-反應（效應）關系。指南[3]也提到負荷劑量下沙庫巴曲纈沙坦在低血壓和血管性事件發生率高于依那普利與纈沙坦。《2018 慢性心衰診斷與治療指南》要求，沙庫巴曲纈沙坦的給藥劑量必須根據患者的實際情況從25 mg/次（2 次/d）逐步加至200 mg/次（2 次/d），每次調整劑量需保證有2 ～4 周的觀察期，并觀察患者的不良反應及耐受情況[1]。《慢性心力衰竭加重患者的綜合管理中國專家共識2022》也指出，ARNI 類藥物劑量不是由患者的治療反應決定，而是逐步加至預定的目標劑量[4]。臨床中應嘗試使用在試驗中被證明可減少心血管事件的目標劑量，如不能耐受，也應使用患者能耐受的最大劑量。國內外對ARNI 類藥物初始劑量的選擇及安全性的研究表明，更多的學者不再拘泥于25 mg（2 次/d）的初始小劑量使用方式。因此，對于心力衰竭的患者，縮短ARNI 類藥物在臨床使用過程中調整劑量的周期，使患者在短時間內得到最大的獲益，將是今后臨床工作中追求的目標。

本文著重討論慢性HFrEF 失代償期初始使用100 mg/次（2 次/d）劑量沙庫巴曲纈沙坦在改善心力衰竭癥狀的同時，觀察在該劑量下低血壓的不良事件發生情況。經過14 天的住院治療后，LVEF、6 分鐘步行試驗距離、NT-proBNP 與入院時比較，觀察組這三項指標改善情況明顯優于對照組。說明在慢性HFrEF 失代償期初始使用100 mg/次（2 次/d）劑量沙庫巴曲纈沙坦片可獲得更佳的效果。兩組低血壓發生率接近，對治療方案中呋塞米、螺內酯、單硝酸異山梨酯等其他藥物劑量進行了調整，低血壓情況都能自行糾正，且在低血壓發生時患者也無任何明顯不適。因此，可認為初始使用100 mg/次（2 次/d）劑量沙庫巴曲纈沙坦治療慢性HFrEF 失代償期在低血壓不良事件的發生是相對安全的。出院時兩組SBP、DBP 均明顯低于入院時，尤其是觀察組。因此，為了醫療安全，建議使用沙庫巴曲纈沙坦期間加強血壓監測，同時根據心力衰竭癥狀的緩解及血壓變化情況，及時、優先調整治療方案中其他可能會影響血壓的藥物用量，保證患者在耐受沙庫巴曲纈沙坦200 mg 的日劑量下的最大獲益，也確保全身各臟器的灌注與避免低血壓不良事件的發生。

本研究在實施過程中仍存在不足：① 樣本量較小。入組患者數量較少。② 試驗周期較短。只著眼于醫療機構內慢性HFrEF 失代償期患者在14 天住院治療周期內低血壓不良事件的安全性評估，無法預估長期使用后出現低血壓的結果偏差。③ 海拔影響。本研究在海拔2 776 米的高原地區進行。由于高海拔地區心力衰竭患者長期耐受缺氧狀態及高血壓的情況，無法預測平原時該研究的結果。

綜上所述，慢性HFrEF 失代償期患者初始使用沙庫巴曲纈沙坦100 mg/次（2 次/d），不僅在心力衰竭評估指標的改善與癥狀的緩解方面更加顯著，而且也未見低血壓的發生風險增加。