歷史機(jī)遇下的中國新藥研發(fā)

黃祺

6月16日下午，上海市胸科醫(yī)院的一間會(huì)議室里，上海市胸科醫(yī)院腫瘤科主任陸舜教授團(tuán)隊(duì)近期的重大臨床科研成果，正式向媒體發(fā)布。

在2023年3月—6月的短短三個(gè)月間，陸舜教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)牽頭的多項(xiàng)晚期肺癌診療相關(guān)臨床研究取得重大突破，推動(dòng)三項(xiàng)國產(chǎn)創(chuàng)新藥及新適應(yīng)癥獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，相關(guān)研究在國際知名期刊Lancet Respiratory Medicine和E Clinical Medicine發(fā)表，累計(jì)影響因子222.31。

近年來陸舜教授團(tuán)隊(duì)臨床研究屢獲突破，已有14項(xiàng)牽頭臨床研究成果獲批新藥以及新適應(yīng)癥上市，為更多中國肺癌患者贏得希望和未來。據(jù)悉，胸科醫(yī)院近年來臨床研究發(fā)展迅猛，已開展臨床研究500余項(xiàng)，近3年?duì)款^藥物臨床試驗(yàn)數(shù)量位列上海市第二，全國第九位。

新聞發(fā)布當(dāng)天，陸舜教授難掩激動(dòng)。

“上世紀(jì)80年代末我剛當(dāng)上肺癌醫(yī)生，那時(shí)常常萌生不想干的念頭。因?yàn)楫?dāng)時(shí)肺癌病人基本都是站著進(jìn)來躺著出去，沒有什么藥，化療時(shí)病人不停地吐，抱著臉盆吐。從那時(shí)候起我便知道，作為肺癌內(nèi)科醫(yī)生，唯一的出路是研究新的治療方法、做出新藥。30年來，我的第一個(gè)愿望是中國肺癌病人有藥用，第二個(gè)愿望是中國病人用得起藥，接下來的愿望是合理用藥。”陸舜教授面對(duì)記者說。

陸舜教授的前兩個(gè)愿望基本已經(jīng)實(shí)現(xiàn)。

得益于肺癌治療領(lǐng)域中國創(chuàng)新藥的大量上市，目前，國內(nèi)肺癌患者使用的化療藥物、靶向治療藥物等藥品中，國產(chǎn)藥的占比已經(jīng)很大，而國產(chǎn)藥的使用與國家集采、納入醫(yī)保等政策一起，讓肺癌患者的經(jīng)濟(jì)壓力大大減輕，同時(shí)患者的生存時(shí)間延長(zhǎng)、生活質(zhì)量提高。

陸舜教授表示，年輕一代肺癌臨床科研人才已經(jīng)成熟，在中國鼓勵(lì)原創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的歷史機(jī)遇下，接下來還會(huì)有更多中國原創(chuàng)新藥密集上市。

特定肺癌，中國原創(chuàng)新藥意義非凡

大約20年前，腫瘤靶向藥出現(xiàn)，針對(duì)肺癌的靶向藥品種最為豐富。21世紀(jì)初靶向藥物問世時(shí)，所有的肺癌醫(yī)生都驚呼“神奇”。

EGFR這個(gè)靶點(diǎn)，是科學(xué)界比較早就明確的肺癌靶點(diǎn)，10多年前跨國藥企研發(fā)出針對(duì)EGFR突變的靶向藥物，當(dāng)這些藥物來到中國，一方面為晚期肺癌患者帶來新的希望，但同時(shí)由于高昂的價(jià)格也令很多患者難以承受。

特殊的是，EGFR突變肺癌在中國晚期非小細(xì)胞肺癌患者中占比達(dá)到30%—40%，而在西方人群中占比就要小很多。因此中國的臨床科研工作者和新藥研發(fā)企業(yè)對(duì)EGFR突變靶向藥物的研發(fā)投入了更大的精力。

2011年，我國第一個(gè)自主研發(fā)的小分子靶向藥——埃克替尼上市，屬于第一代EGFR靶向藥物。時(shí)隔12年，陸舜教授牽頭的國產(chǎn)靶向藥貝福替尼于今年6月成功獲批國家藥品監(jiān)督管理局新適應(yīng)癥上市，這款國產(chǎn)新型三代EGFR靶向藥物通過臨床研究證實(shí)了明確的療效。

陸舜教授團(tuán)隊(duì)開展了“比較貝福替尼與埃克替尼作為EGFR突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者一線治療的療效和安全性”的臨床研究。結(jié)果顯示，貝福替尼組的中位無進(jìn)展生存期達(dá)到22.1個(gè)月，埃克替尼組僅為13.8個(gè)月。這表示貝福替尼相較埃克替尼一線治療EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者展示了更好的療效，且整體安全性可控，貝福替尼可以為這部分患者提供新的治療選擇。

陸舜教授表示，作為東方人種中占比比較大的一類肺癌，中國臨床科研工作者更有責(zé)任挑起研發(fā)EGFR突變肺癌靶向藥物的重任，唯有如此，才能將主動(dòng)權(quán)掌握在自己的手里。

如果晚期肺癌患者在接受靶向治療后效果不佳，是不是就毫無辦法了呢？為了為這部分患者找到更好的治療方案，上海市胸科醫(yī)院陸舜教授團(tuán)隊(duì)開展國際上首個(gè)“四藥聯(lián)合”臨床試驗(yàn)，取得了成功。

上海市胸科醫(yī)院腫瘤科主任陸舜教授與團(tuán)隊(duì)起工作。

2020年5月，患者江女士被診斷為肺癌時(shí)，已經(jīng)出現(xiàn)了骨轉(zhuǎn)移。她先接受了靶向治療，效果不理想，兩個(gè)月后病情進(jìn)展。絕望之際，她加入了陸舜教授的ORIENT-31臨床研究。只經(jīng)過三個(gè)多月的“四藥聯(lián)合”治療，江女士的病灶縮小了30%，之后她一直服藥至今，三年間腫瘤再未進(jìn)展或轉(zhuǎn)移，病情一直很穩(wěn)定。

今年，國產(chǎn)藥信迪利單抗，聯(lián)合貝伐珠單抗及化療的“四藥聯(lián)合”方案，已經(jīng)成功獲批國家藥品監(jiān)督管理局新適應(yīng)癥，可用于EGFR突變耐藥的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者治療。相關(guān)研究成果發(fā)表于國際知名期刊Lancet Respiratory Medicine（影響因子102.64）。據(jù)文獻(xiàn)查閱，國際上以“靶向+免疫+化療”治療思路破除肺癌耐藥絕境的相關(guān)臨床研究中，此次的“中國方案”第一個(gè)取得成功。

據(jù)此項(xiàng)研究的主要參與者、腫瘤科主任醫(yī)師簡(jiǎn)紅介紹，對(duì)于EGFR突變肺癌患者，靶向治療是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案之一。然而，一般經(jīng)過8至20個(gè)月后，患者會(huì)不可避免地出現(xiàn)耐藥。為了給患者探尋更多的治療希望，胸科醫(yī)院陸舜教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，聚焦以免疫治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療模式，領(lǐng)銜開展了一項(xiàng)前瞻、隨機(jī)、雙盲、多中心III期臨床研究“信迪利單抗聯(lián)合貝伐單抗和含鉑二藥化療對(duì)比含鉑二藥化療治療TKI耐藥的EGFR突變晚期非鱗癌的隨機(jī)雙盲多中心臨床研究”（即ORIENT-31研究），為EGFR靶向耐藥后治療開辟了新的格局。

研究在全國52家中心進(jìn)行，歷時(shí)三年，共納入1011例患者。研究結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成抑制劑及化療的聯(lián)合方案，持續(xù)顯著延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期（4.3個(gè)月vs 7.2個(gè)月），總生存期達(dá)到22個(gè)月。隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，這一聯(lián)合治療方案也提供了更高的客觀緩解率和疾病控制率，安全可耐受，患者生活質(zhì)量獲得持續(xù)改善。

此項(xiàng)研究中的免疫抑制劑和抗血管生成藥均為自主研發(fā)的“國字牌”創(chuàng)新藥，并且已經(jīng)納入醫(yī)保，將大大減輕患者的醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)。

這一研究成果證實(shí)了免疫聯(lián)合治療方案在此類非小細(xì)胞肺癌患者中的巨大應(yīng)用前景。

陸舜教授介紹，此項(xiàng)研究中的免疫抑制劑和抗血管生成藥均為自主研發(fā)的“國字牌”創(chuàng)新藥，并且已經(jīng)納入醫(yī)保，將大大減輕患者的醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)。

今年3月，由陸舜教授帶領(lǐng)腫瘤科主任醫(yī)師虞永峰團(tuán)隊(duì)開展的“谷美替尼”相關(guān)研究也獲得突破性進(jìn)展，成功獲批國家藥品監(jiān)督管理局新藥上市。

這是中國首個(gè)用于全線治療MET14跳變非小細(xì)胞肺癌的MET抑制劑，是繼2021年陸舜教授團(tuán)隊(duì)相關(guān)研究成果推動(dòng)全球首個(gè)用于治療MET外顯子突變的非小細(xì)胞肺癌藥物“賽沃替尼”獲批上市之后，這個(gè)領(lǐng)域的又一次重要突破。這項(xiàng)“谷美替尼片對(duì)具有MET外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性（GLORY研究）”的研究，成果發(fā)表在《柳葉刀》子刊E Clinical Medicine （影響因子17.03），證實(shí)了該藥可強(qiáng)效、特異性靶向抑制MET激酶活性，安全性良好，且腦轉(zhuǎn)移患者也可明顯獲益，為無數(shù)深陷絕境的病人帶來了新的治療希望。

抓住歷史機(jī)遇，中國癌癥研究影響力提高

在今年6月初舉行的2023年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，陸舜教授在肺癌專場(chǎng)會(huì)議上公布了中國原創(chuàng)Neotorch研究的最新詳細(xì)數(shù)據(jù)，展示了肺癌免疫藥“特瑞普利單抗”聯(lián)合化療藥物的驚艷療效。他的發(fā)言引發(fā)了會(huì)場(chǎng)3000多位國際同行以及全球?qū)W者廣泛關(guān)注和討論。

Neotorch研究完全是中國多中心研究者合作的結(jié)果，入組的404例III期非小細(xì)胞肺癌患者均來自中國大陸。研究結(jié)果證實(shí)，與單純化療相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療的治療方案，可顯著延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期，提升病理緩解率，且沒有增加毒性、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等，讓更多患者獲得根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。今年4月，國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)接受了這一研究成果新適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)。

陸舜教授對(duì)《新民周刊》表示，最近的五年是中國肺癌臨床研究跨越式發(fā)展的五年。他介紹，美國已經(jīng)上市了針對(duì)肺癌9個(gè)靶點(diǎn)的靶向藥物，而中國臨床研究團(tuán)隊(duì)也已經(jīng)研發(fā)出針對(duì)肺癌8個(gè)靶點(diǎn)的原創(chuàng)靶向藥，這8個(gè)靶點(diǎn)的研究都有上海市胸科醫(yī)院的貢獻(xiàn)。也就是說，中國病人與美國病人在用藥上獲得的治療機(jī)會(huì)是一樣的。

陸舜教授認(rèn)為，中國新藥研究迎來了最好的歷史機(jī)遇。“2017年中國藥政改革政策出臺(tái)，政府大力鼓勵(lì)原創(chuàng)新藥的研發(fā)，上海、蘇州、北京等城市為新藥研發(fā)提供產(chǎn)業(yè)園等支持。這段時(shí)期，很多海歸的制藥行業(yè)精英紛紛建立生物制藥研發(fā)企業(yè)。”中國新藥研發(fā)的大環(huán)境轟轟烈烈展開，而此前已經(jīng)與眾多跨國企業(yè)開展過合作的中國臨床科研團(tuán)隊(duì)，此時(shí)也已經(jīng)在規(guī)范開展臨床科研上積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。

“歷史給了我們這么好的機(jī)會(huì)，中國的臨床科研工作者開始與本土創(chuàng)新企業(yè)密切合作，推動(dòng)科研成果真正轉(zhuǎn)化成患者可以用到的藥物。”陸舜教授說，“中國研究者的研究成果彰顯了中國原創(chuàng)研究的實(shí)力，也見證了中國原創(chuàng)研究從跟跑到領(lǐng)跑的轉(zhuǎn)變。中國方案、中國創(chuàng)新藥，正在不斷改寫國際肺癌診療模式與理念，也在持續(xù)提升我國肺癌治療藥物的可及性。”

作為陸舜教授團(tuán)隊(duì)年輕的骨干，上海市胸科醫(yī)院腫瘤科副主任李子明教授介紹，在醫(yī)院的支持、醫(yī)學(xué)前輩的督促和鼓勵(lì)下，腫瘤科幾乎全員參與臨床科研工作。因?yàn)榧仁桥R床醫(yī)生又是臨床科研工作者，李子明對(duì)近年來肺癌中國新藥不斷上市帶來的改變深有感觸。“特別是有的新藥我們參與了臨床研究，我們知道研究數(shù)據(jù)和效果，所以給病人用時(shí)心里會(huì)很有底氣。”

李子明表示，20年前肺癌還是讓人望而生畏、生存期很短的癌癥，而如今很多肺癌病人生存時(shí)間已經(jīng)大大延長(zhǎng)，中國的臨床科研人員都在為實(shí)現(xiàn)肺癌慢病化的目標(biāo)而努力。