天冬氨酸酶體系中R-3-氨基丁酸相關物質HPLC 方法研究

穆玉敏，韓廣欣，張浩月，梁海龍，楊夢茜，劉麗榮，任麗梅,2,3

（1.石家莊學院化工學院，河北 石家莊 050035；2.河北省生物制藥國際聯合研究中心，河北 石家莊 050035；3.河北省高效微生物制藥應用技術研發中心，河北 石家莊 050035；4.美邦美和生物科技有限公司，河北 石家莊 050000）

0 引 言

R-3-氨基丁酸是醫藥中間體R-3- 氨基丁醇的前體。R-3-氨基丁醇則是合成抗艾滋病整合酶抑制劑杜魯特韋的重要原料。R-3-氨基丁酸還可以衍生為β-內酰胺，進而合成青霉烯類抗生素。

杜魯特韋(Dolutegravir)作為葛蘭素史克旗下抗HIV 新藥，2013 年獲批FDA 上市并承認了它的突破性。降低杜魯特韋原料藥成本、推廣其應用范圍的關鍵步驟是R-3-氨基丁酸。

據統計，2016 年全球抗HIV 藥物銷售額為230.23 億美元，2011～2016 年復合增速為8.4%，顯著高于全球藥物市場約3.5%的平均增長率。到2022 年市場價值增長到320 億美元，R-3-氨基丁酸作為其重要原料中間體，其市場容量及價格也是水漲船高。

R-3-氨基丁酸為一種手性氨基醇類，早期的氨基醇類物質主要通過天然的氨基酸為原料還原得到。目前，合成R-3-氨基丁醇的方法有以硼氫化物還原法、以酒石酸為拆分劑的拆分法和以釕碳等為誘導劑的化學誘導法等，近年興起以各種酶為核心的生物催化和基因轉移等合成方法。采用以上方法制備R-3-氨基丁醇的環境有不能直接獲得手性產物、污染大、收率不高且不利于企業的節能減排等缺點，生物法的相關產品研究逐步走向市場。為了降低杜魯特韋原料藥成本，推廣R-3-氨基丁醇應用范圍，重要步驟在于開發一種高效、低成本的路線合成高純度的R-3-氨基丁酸。……