針刺聯合經顱磁刺激治療腦卒中后認知障礙的系統評價與Meta分析

賴麗婷， 林潤， 彭志華， 許明珠， 唐純志， 崔韶陽

[1.廣州中醫藥大學針灸康復臨床醫學院，廣東廣州 510006；2.廣州中醫藥大學深圳醫院（福田），廣東深圳 518034；3.南方醫科大學深圳醫院，廣東深圳 518110]

腦卒中是一種高發病率、高死亡率、高致殘率、高復發率的腦血管疾病，好發于中老年人，在最新的全球疾病負擔研究（Global Burden of Disease Study，GBD）結果中，我國現患卒中的人數在全球排第一位[1]。腦卒中后認知功能障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是腦卒中主要的并發癥之一。研究表明，PSCI 的發生率為24%～53.4%[2-3]，相比于無認知障礙患者，PSCI 不僅導致患者日常生活能力和社交能力下降，而且病死率也顯著增高[4]。目前，臨床上PSCI患者主要采用的治療方式為藥物治療、精神行為癥狀治療以及中西醫康復治療等[5-6]。從治療效果上來看，已有研究表明，西醫康復治療如經顱磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）療法具有一定的臨床療效[7-8]。但隨著現代醫學的發展，研究如何結合中西醫康復治療以提高PSCI 患者療效具有重大的臨床意義。其中，針刺聯合TMS 療法由于安全有效已經被廣泛應用于臨床[9]，但仍缺乏相關的證據證實針刺聯合TMS 療法的臨床療效。本研究通過對針刺聯合TMS 治療PSCI 的隨機對照試驗進行全面檢索與Meta 分析，評價針刺聯合TMS 治療PSCI 的有效性，以期為臨床診療方案提供理論借鑒及循證醫學的依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網期刊全文數據庫（CNKI）、萬方學術期刊全文數據庫（Wanfang）、重慶維普中文科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學數據庫（CBM）、美國生物醫學信息檢索系統（PubMed）、荷蘭醫學文摘（Embase）、國際循證醫學圖書館（Cochrane Library）等各大數據庫，以及檢索百度學術、Google Scholar 等其他途徑補充文獻。檢索語言為中文和英文；檢索時間為各數據庫自建庫以來至2022 年4 月；采取主題詞聯合自由詞的方式進行檢索，中文數據庫檢索式為：“中風”“腦卒中”“腦梗死”“腦出血”“認知功能障礙”“認知障礙”“針刺”“針”“經顱磁刺激”“重復經顱磁刺激”“TMS”“rTMS”等。英文數據庫檢索式為：“strokes”“cerebrovascular accident”“cerebrovascular apoplexy” “cognitive disorder”“cognitive deficit”“cognitive impairment”“acupuncture”“pharmacopuncture”“acupotomy”“scalp-acupuncture”“transcranial magnetic stimulation”“repetitive transcranial magnetic stimulation”“TMS”“RTMS”等。

1.2 文獻納入標準

（1）研究類型：針刺聯合TMS治療PSCI的隨機對照試驗，限中英文。（2）研究對象：①符合第4屆全國腦血管病會議通過的診斷標準[10]，或國家中醫藥管理局制定的“中風病診斷及療效評定標準”[11]，或臨床診斷為腦卒中，并經頭顱CT或MRI檢查示腦梗死或腦出血的患者；②經認知能力篩查記錄表（Cognitive Capacity Screening Examination，CCSE）、簡易精神狀況檢查表（Mini-Mental State Examination，MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）篩查評定存在認知障礙的患者或符合參照Petersen 的診斷標準[12]患者；③無意識、聽力、視力及語言障礙等不利于進行認知功能評估者；④無針刺及TMS 療法禁忌癥。（3）干預措施：試驗分為治療組和對照組，治療組以針刺聯合TMS 為主要療法（針刺包括單純針刺、電針、頭皮針等，TMS 包括高頻TMS、低頻TMS 等）；2 組同時包含常規治療（包括常規藥物治療及常規康復訓練）；對照組不含針刺治療。2 組除針刺外的其他治療方法需一致，療程不限。（4）結局指標：①主要結局指標：認知記憶功能包含MMSE 量表評分、MoCA 量表評分；②次要結局指標：日常生活能力包含日常生活能力量表（Activity of Daily Living Scale，ADL）評定或改良Barthel指數（Modify Barthel Index，MBI）等。

1.3 文獻排除標準

（1）非隨機對照試驗；（2）其他疾病所導致的認知障礙；（3）重復發表的文獻，則保留報道數據較完整的文獻；（4）綜述、病例報道、專家經驗、動物實驗等。

1.4 文獻篩選與資料提取

由兩位研究者獨立根據已獲取文獻的題目和摘要進行篩選，并對可能納入的文獻進行全文閱讀后提取數據，提取的內容包括文獻作者、發表時間、患者例數、年齡、病程、治療組及對照組治療措施、療程、結局指標等一般情況。相互交換核對結果后對于意見不一致的文獻則通過討論或交由第三方裁決。

1.5 文獻質量評價

兩位研究員獨立依據Cochrane 協作網推薦的偏倚風險評估工具[13]對納入研究進行偏倚風險評估，若評估結果出現分歧則與第三方討論決定。評估內容包括隨機方法，分配方案隱藏，對研究者，受試者和結局評估者盲法，結局數據完整性，選擇性報告，其他偏倚等方面，滿足所有標準為低風險，不能滿足標準為高風險，相關信息未提及則為風險未知[14]。

1.6 統計學方法

采用RevMan 5.3 軟件進行統計學分析。首先對各個納入研究結果之間的異質性進行檢驗，異質性大小采用I2檢測，當滿足P＞0.10，I2＜50%時，使用固定效應模型合并統計量，若P≤0.10，I2≥50%，則說明各納入研究間具有異質性，重新分析異質性可能來源后，對該因素采用亞組分析。敏感性分析采用逐一剔除法，以去除某篇文獻后異質性結果沒有改變說明Meta 分析結果穩定。采用加權均數差（mean difference，MD）或標準化均數差（standardized mean difference，SMD）來分析連續性資料的統計量。所有分析均計算95%CI。若臨床試驗提供數據不足，只對其進行描述性分析。采用RevMan 5.3 軟件繪制漏斗圖，以此評估是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按照制定的檢索策略，初步檢索出相關文獻共646 篇，剔除重復文獻后剩余377 篇；通過閱讀題目和摘要，排除非隨機對照試驗113篇，研究對象、干預措施不符合231 篇，剩余33 篇；通過閱讀全文，排除對照組含針刺20 篇，數據與結果描述相矛盾的文獻1 篇，最終納入12 篇文獻，均為中文文獻，共計713例患者。文獻檢索流程及結果見圖1。

圖1 針刺聯合經顱磁刺激（TMS）治療腦卒中后認知障礙文獻檢索流程圖Figure 1 Flowchart of literature on acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）

2.2 納入文獻基本特征

本次研究納入的文獻中，共納入713 例患者，其中，治療組358 例，對照組355 例。所有文獻樣本量介于30 ～100例之間，所納入患者均報道在性別、年齡、病程等一般情況組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療組采用的針刺方法主要是毫針刺、電針、頭項針、全經針刺法、頭皮針、醒腦開竅法等。詳見表1。

表1 針刺聯合經顱磁刺激（TMS）治療腦卒中后認知障礙納入文獻基本特征Table 1 General data of the included trials of acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）（±s）

表1 針刺聯合經顱磁刺激（TMS）治療腦卒中后認知障礙納入文獻基本特征Table 1 General data of the included trials of acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）（±s）

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2.3 納入研究的質量評價

本研究納入的12 項研究中：在隨機方法方面，有7 項研究[15-18，20，24-25]采用了隨機數字表法進行隨機分組，評定為“低風險”，有5 項研究[19，21-23，26]僅提到隨機分組，但具體方法未交待，評定為“風險未知”；在分配隱藏方面，所有研究均未提及分配隱藏，評定為“風險未知”；關于盲法的使用，僅有李占標等[17]提及結局測量者盲法，其余研究均未提及對研究者和受試者使用盲法，評定為“風險未知”；在結局數據的完整性方面，有9項研究[15-18，20，22，24-26]在報告結局數據時報告了所有受試者的例數，并與納入研究的受試者例數一致，因此，評定為“低風險”，有3 項研究[19，21，23]在報告結局數據時未報告具體例數，并未報告脫落病例及脫落原因，評定為“風險未知”；關于選擇性報告研究結果，本研究納入的所有文獻中，因為其原始研究方案無法獲取，故評價為“風險未知”；其他，在基線資料的一致性方面，所有研究的基線資料都報道具有可比性，評定為“低風險”。方法學質量詳細評價見表2，風險偏倚總結圖見圖2，偏倚風險分析見圖3。

表2 針刺聯合經顱磁刺激（TMS）治療腦卒中后認知障礙納入文獻方法質量學評價Table 2 Literature quality evaluation of the included trials of acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）

圖2 針刺聯合經顱磁刺激（TMS）治療腦卒中后認知障礙納入研究的風險偏倚總結圖Figure 2 Summary of risk bias of the included trials of acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of poststroke cognitive impairment（PSCI）

圖3 針刺聯合經顱磁刺激（TMS）治療腦卒中后認知障礙納入研究的偏倚風險分析Figure 3 Bias risk analysis of the included trials of acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of poststroke cognitive impairment（PSCI）

2.4Meta分析結果

2.4.1 MMSE量表評分

在符合納入標準的12 項研究中，共有8 項研究[17-19，21-22，24-26]報道了MMSE 量表評分。其中，治療組217 例，對照組215 例，共432 例；異質性檢驗結果顯示，P= 0.007，I2= 64%，由于異質性I2＞50%，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。合并效應量顯示：[MD=2.69，95%CI（1.93，3.44），P＜0.000 01]，試驗組評分顯著高于對照組，差異具有統計學意義。結果見圖4。考慮異質性來源可能與對照組治療方法有關，將對照組治療方法分為常規治療和常規治療+TMS 行亞組分析，結果顯示：異質性顯著減小。對照組為常規治療+TMS 的患者中，異質性檢驗結果顯示：P= 0.12，I2=42%，合并效應量顯示：[MD=3.02，95%CI（2.57，3.47），P＜0.000 01]，對照組為常規治療的患者中，異質性檢驗結果顯示：P= 0.33，I2=0%，合并效應量顯示：[MD=1.85，95%CI（1.28，2.42），P＜0.000 01]，差異均具有統計學意義。結果見圖5。

圖4 針刺聯合經顱磁刺激（TMS）治療腦卒中后認知障礙文獻MMSE評分的Meta分析森林圖Figure 4 Meta-analysis forest diagram of MMSE score in literature on acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）

圖5 針刺聯合經顱磁刺激（TMS）治療腦卒中后認知障礙文獻MMSE評分的亞組分析森林圖Figure 5 Subgroups analysis of MMSE score in literature on acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）

2.4.2 MoCA量表評分

在符合納入標準的12 項研究，共有10 項研究[15-20，22-23，25-26]報道了MoCA 量表評分，其中9 項研究[15-19，22-23，25-26]的評分采用總分制。其中，治療組263 例，對照組260 例，共523 例，通過異質性檢驗發現，異質性較小P= 0.17，I2= 31%，故采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，針刺聯合TMS 治療PSCI 的MoCA 評分改善率顯著優于對照組，差異具有統計學意義[MD=2.53，95%CI（2.07，2.99），P＜0.000 01]。結果見圖6。孫海花等[20]的評分采用各項目分別評分，發現治療后，觀察組執行、命名、延遲記憶、注意力及定向力評分均顯著高于對照組和治療前（P＜0.05）。

圖6 針刺聯合經顱磁刺激（TMS）治療腦卒中后認知障礙文獻MoCA評分的Meta分析森林圖Figure 6 Meta-analysis forest diagram in MoCA score in literature on acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）

2.4.3 ADL量表評分

在符合納入標準的12 項研究中，有2 項研究[23，26]報道了ADL 量表評分的改善程度。其中，治療組51 例，對照組51 例，共102 例，通過異質性檢驗發現，異質性較小P=0.87，I2=0%，故采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，針刺聯合TMS 治療PSCI的ADL 評分顯著高于對照組[MD=15.33，95%CI（10.06，20.61），P＜0.000 01]，結果見圖7。

圖7 針刺聯合經顱磁刺激（TMS）治療腦卒中后認知障礙文獻ADL 評分的Meta分析森林圖Figure 7 Meta-analysis forest diagram in ADL score in literature on acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）

2.5 不良反應

在納入的文獻中，只有1 項研究[16]報道了不良反應。該研究報告了對照組中有2例患者出現輕微頭暈不適，休息后緩解，試驗組中有1例患者出現耐受范圍內的心慌，完善相關檢查后未發現異常。

2.6 敏感性分析

敏感性分析采用注意剔除單個研究的方法進行，結果顯示，無明顯改變，說明Meta 分析結果較穩定。

2.7 發表偏倚

將MoCA 量表結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚性檢測，結果顯示：漏斗圖基本對稱，存在發表偏倚的可能性較小。結果見圖8。

圖8 針刺聯合經顱磁刺激（TMS）治療腦卒中后認知障礙的發表偏倚漏斗圖Figure 8 Funnel plot of the publication bias of acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）

3 討論

腦卒中后認知障礙（PSCI）在中醫學中根據其臨床表現，可歸屬于“健忘”“癡呆”等范疇，病機多為虛實夾雜，實則痰濁瘀血痹阻腦絡，虛則臟腑虛弱，清竅失養，而致神機失用。針刺具有調節陰陽、益氣活血、祛痰通絡等功效。《靈樞·刺節真邪》對此亦有明確記載：“瀉其有余，補其不足，……用針若此，疾于解惑。”[27]現代研究發現，針刺可改善腦卒中后神經功能損傷[28]，抑制海馬神經元的凋亡[29]，增加腦卒中患者的腦血流量以及認知相關區域連通性[30]，從而達到提高PSCI 患者的認知水平，改善日常生活能力。經TMS 療法是一種無痛、無創的治療方法，可刺激大腦皮質引起局部或遠隔部位神經元興奮性改變[31]，增加腦局部血流量[32]，改善PSCI 患者的認知功能[33-34]。在臨床治療上，針刺和TMS 兩種療法都已納入PSCI患者的常規康復治療范圍，并且兩種療法的有機結合可顯著改善PSCI 患者的認知功能及日常生活能力，促進患者的恢復。

本次Meta 分析結果表明，針刺聯合TMS 在治療PSCI 過程中，可明顯改善患者認知功能，提高患者日常生活能力，且敏感性分析顯示合并結果穩定。本次研究仍存在局限性：（1）納入文獻質量方法學評價不高，僅有7項研究采用隨機數字表進行分組，其余研究僅提及使用了隨機分組，但未描述具體采用的隨機方法，且所有研究均未提及盲法和分配隱藏方案。（2）此次納入的文獻中缺乏國外研究文獻，存在語種偏倚。（3）納入文獻的樣本量較小，在一定程度上對評價結果和論證強度存在影響。（4）結局指標存在主觀性，而且各個研究均未提及盲法的情況，提示了在療效評價中量化指標的重要性，所以，在療效評價方面，以后的臨床科研設計需要更注意嚴謹性。

綜上所述，基于現有證據，在改善PSCI方面，針刺聯合TMS 治療具有較大優勢，但受納入研究質量和數量的限制，上述結論尚需今后開展更多高質量、大樣本、設計嚴格的隨機對照試驗進一步驗證。