基于數(shù)據(jù)挖掘探析嶺南地區(qū)肝衰竭患者中藥治療的用藥規(guī)律

李洋洋， 鄺衛(wèi)紅

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東東莞 523000）

肝衰竭是肝病治療領(lǐng)域的重點、難點，具有較高的發(fā)病率和死亡率[1-2]。肝衰竭患者的治療時間長，治療費用高，目前西醫(yī)內(nèi)科治療對此病尚缺乏特效藥物和手段[3]。臨床研究表明，中醫(yī)藥在肝衰竭的治療上具有一定的優(yōu)勢，可有效改善患者的臨床癥狀，改善肝功能，縮短治療時間，降低并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率[4-6]。嶺南地區(qū)（包括廣東、廣西、海南、香港、澳門等地）因其獨特的地理環(huán)境、氣候特點、飲食習(xí)慣及文化背景，孕育了具有地方特色的嶺南醫(yī)學(xué)，該地區(qū)肝衰竭患者的中醫(yī)藥治療具有一定的嶺南地域特色[7]。本文通過文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘的方法，對嶺南地區(qū)肝衰竭用藥規(guī)律進(jìn)行探討，以期為該地區(qū)肝衰竭的地域化、規(guī)范化治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源及檢索以“肝衰竭”“重型肝炎”“重癥肝炎”“急黃”“瘟黃”“肝瘟”等與肝衰竭相關(guān)的中、西醫(yī)病名，結(jié)合“中醫(yī)”or“中藥”or“中西醫(yī)結(jié)合”or“湯”or“方”or“丸”等與中醫(yī)藥相關(guān)的檢索詞，采用“主題詞”搭配“自由詞”的方式，在中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索。檢索范圍為各庫建庫起始年至2022 年8 月。文獻(xiàn)類型包括期刊論文、碩博士論文。

1.2 文獻(xiàn)的篩選文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)：①采用中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療肝衰竭的文獻(xiàn)，包括臨床研究、專家經(jīng)驗等；②文獻(xiàn)中的患者來源于廣東、廣西、海南、香港、澳門等嶺南地區(qū)；③文獻(xiàn)中的治療對象符合《肝衰竭診治指南（2018 年版）》[8]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④文獻(xiàn)中所涉及的病例根據(jù)2018 年肝衰竭診治指南[8]評判為治療有效，或為終末期肝病模型、序貫器官衰竭評分較治療前有所改善者；⑤文獻(xiàn)中處方所涉及的中藥用法用量等準(zhǔn)確、完整；⑥中醫(yī)治療方法為中藥內(nèi)服，中藥劑型包括湯、丸、散、丹、顆粒劑等，膏方除外；⑦多次復(fù)診，則取其首診處方納入。

文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述類、理論探討類、動物實驗類、會議論文類、個案報道類文獻(xiàn)；②記錄不完整、表達(dá)不規(guī)范、有方名但缺乏具體藥物的文獻(xiàn)；③治療措施同時包含有中藥內(nèi)服及中藥外用（如灌腸、穴位貼敷、沐足）、中成藥靜滴、針灸者；④治療結(jié)局不清晰或患者未見好轉(zhuǎn)的文獻(xiàn)；⑤治療對象為小于14 歲的兒童或妊娠期婦女；⑥重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)只選擇1 篇，2 篇或2 篇以上所載方與藥完全相同的文獻(xiàn)，僅取其中1篇。

1.3 數(shù)據(jù)的采集錄入及規(guī)范化處理運用Microsoft Excel 2013 建立方藥數(shù)據(jù)庫，錄入信息包括方名、藥物組成等主要信息。采取雙人錄入交叉核對方式，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。錄入后將數(shù)據(jù)導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺Web 服務(wù)端，并對中藥名稱、功效、性味、歸經(jīng)等進(jìn)行規(guī)范化處理。具體參照《中藥學(xué)》[9]、《中華人民共和國藥典（2020 版）》[10]、《中華本草》[11]、《中藥大辭典》[12]。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法古今醫(yī)案云平臺是中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所臨床應(yīng)用與健康管理研究室研發(fā)出來的可用于中醫(yī)醫(yī)案數(shù)據(jù)采集、管理、分析、利用等的技術(shù)工具。本研究應(yīng)用古今醫(yī)案云平臺Web 服務(wù)端所提供的數(shù)據(jù)分析功能，進(jìn)行中藥的頻數(shù)統(tǒng)計、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索情況本研究共納入合格文獻(xiàn)58篇，涉及中藥內(nèi)服方58 首、中藥142 味，總用藥次數(shù)為552次。

2.2 藥物功效分類按中藥功效分類，涉及的142 味中藥可分為18 種。占比居前4 位的分別為清熱藥（25.00%）、利水滲濕藥（19.93%）、補(bǔ)益藥（14.67%）、活血化瘀藥（9.78%），累計頻率為69.38%。其中，清熱藥以清熱涼血藥（占清熱藥的43.49%）和清熱解毒藥（占清熱藥的29.00%）為多，補(bǔ)益藥以益氣健脾藥為主（占補(bǔ)益藥的66.67%）。其他種類的藥物累計頻率為30.62%，包括攻下藥（4.89%）、理氣藥（4.17%）、消食藥（3.62%）、止血藥（3.62%）、解表藥（3.44%）、溫里藥（3.08%）、化痰藥（2.17%）、化濕藥（1.81%）、開竅藥（1.09%）、祛風(fēng)濕藥（1.09%）、收澀藥（0.90%）、平抑肝陽藥（0.18%）、熄風(fēng)止痙藥（0.18%）、止咳平喘藥（0.18%）。結(jié)果見圖1。

圖1 嶺南地區(qū)肝衰竭患者中藥治療的藥物功效分類構(gòu)成圖Figure 1 Constituent diagram of therapeutic-action categories of the herbs for the treatment of liver failure patients from Lingnan area

2.3 用藥頻數(shù)分析58 首處方涉及中藥142 味，使用總頻次為552 次。其中使用頻次≥10 次的中藥共有13 味，居前6 位的中藥依次為茵陳、赤芍、大黃、梔子、白術(shù)、丹參，結(jié)果見表1。

表1 嶺南地區(qū)肝衰竭患者中藥治療的藥物頻次及劑量分布（頻次≥10次）Table 1 Distribution of the frequency and dosage of the herbs with the frequency ≥10 times for the treatment of liver failure patients from Lingnan area

此外，58 首處方中出現(xiàn)嶺南道地藥材18 種，累計使用頻次為55 次，累計頻率為9.96%，常用的有白花蛇舌草、田基黃、豨薟草、廣藿香、雞骨草、溪黃草等，結(jié)果見表2。

表2 嶺南地區(qū)肝衰竭患者中藥治療所使用的嶺南道地藥材Table 2 Distribution of the Lingnan genuine regional herbs for the treatment of liver failure patients from Lingnan area

2.4 藥物的性味及歸經(jīng)分析142 味中藥的四氣中以微寒藥物最多，出現(xiàn)頻次為160次；五味以苦味為主，出現(xiàn)頻次達(dá)324 頻次；藥物歸經(jīng)主要歸肝、脾、胃經(jīng)，涉十二經(jīng)（圖2）。

圖2 嶺南地區(qū)肝衰竭患者中藥治療的藥物性味及歸經(jīng)分析的雷達(dá)圖Figure 2 Radar chart of the nature，flavor and meridian tropism of the herbs for the treatment of liver failure patients from Lingnan area

2.5 藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析設(shè)置置信度≥0.70，支持度≥0.15，對142 味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。支持度是藥物A與藥物B在所有方劑中同時出現(xiàn)的概率；置信度是指在出現(xiàn)藥物A的處方中藥物B同時出現(xiàn)的概率；提升度反映了關(guān)聯(lián)規(guī)則中A與B的相關(guān)性，提升度＞1 且越高表明A 與B 之間正相關(guān)性越高。結(jié)果共得到14 個中藥嶺南地區(qū)肝衰竭患者治療的藥物組合，支持度居前3 位的分別是赤芍-茵陳、大黃-茵陳、梔子-茵陳，結(jié)果見表3。

表3 嶺南地區(qū)肝衰竭患者中藥治療的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析Table 3 Association rules of the herbs for the treatment of liver failure patients from Lingnan area

2.6 藥物的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析對142 味中藥進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，設(shè)置邊權(quán)重為10，得到嶺南地區(qū)肝衰竭患者中藥治療的核心藥物，包括茵陳、赤芍、大黃、梔子、白術(shù)、甘草、丹參、白花蛇舌草、茜草、郁金，共10味，結(jié)果見圖3。

圖3 嶺南地區(qū)肝衰竭患者中藥治療的核心藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示圖Figure 3 Graph of complex network analysis for the core herbs for the treatment of liver failure patients from Lingnan area

3 討論

根據(jù)肝衰竭患者的臨床表現(xiàn)，可將其歸屬中醫(yī)學(xué)的“急黃”“瘟黃”“肝瘟”等范疇。對于肝衰竭的中醫(yī)病因病機(jī)，歷代醫(yī)家均有闡述，如《金匱要略》提出“黃家所得，從濕得之”，《諸病源候論》則云“脾胃有熱，谷氣郁蒸，因為熱毒所加，故卒然發(fā)黃，心滿氣喘，命在頃刻，故云急黃也”，《沈氏尊生》則言“天行疫病以致發(fā)黃者，俗謂之瘟黃，殺人最急”，《張氏醫(yī)通》則曰“諸黃雖多濕熱，然經(jīng)脈久病，不無瘀血阻滯也。”現(xiàn)代醫(yī)家中，諶寧生認(rèn)為本病的病因病機(jī)在于“毒”“瘀”二字[13]；周仲瑛認(rèn)為，濕熱疫毒侵襲為重型肝炎的主要病因，瘀熱相搏為其基本病理狀態(tài)[14]；毛德文提出急黃的“毒邪病因”學(xué)說，認(rèn)為“毒”為病變之因，“痰”“瘀”為病變之本[15]；張赤志認(rèn)為，“濕熱、瘀熱、虛”貫穿重型肝炎的始終[16]。由上可知，肝衰竭的中醫(yī)病因病機(jī)較復(fù)雜，涉及濕、熱、毒、瘀、痰、虛等諸方面。

3.1 從藥物功效分類、性味歸經(jīng)分析嶺南地區(qū)肝衰竭患者的治療大法從58 首治療嶺南地區(qū)肝衰竭患者方劑的用藥統(tǒng)計結(jié)果可知，清熱藥、利水滲濕藥、補(bǔ)益藥、活血化瘀藥最常用，四者累計頻率達(dá)69.38%。其中，清熱藥以清熱涼血藥和清熱解毒藥為多見，補(bǔ)益藥以益氣健脾藥為主，反證了嶺南地區(qū)肝衰竭患者的主要病理因素為濕、熱、正虛、血瘀。嶺南地區(qū)肝衰竭患者的濕、熱、正虛、血瘀病機(jī)特點，與嶺南地區(qū)獨特的自然氣候、地理環(huán)境及當(dāng)?shù)厝巳后w質(zhì)特征、生活習(xí)慣、飲食起居等密切相關(guān)。嶺南地區(qū)地處南方沿海，屬于亞熱帶季風(fēng)海洋氣候，該地區(qū)夏季長，冬季不冷，又常年多雨，氣候炎熱潮濕。嶺南地區(qū)特有的炎熱潮濕的氣候環(huán)境直接或間接影響嶺南人的生理功能及病理變化，使得濕邪和熱邪成為嶺南地區(qū)患者的病因病機(jī)特點。嶺南地區(qū)居民長期居住在嶺南多濕環(huán)境下，加之嶺南人喜飲涼茶冷飲，又喜食生猛海鮮等，內(nèi)外濕邪易合而為患，日久損傷人體脾胃，形成嶺南人脾虛濕蘊的病理體質(zhì)特征[17]。此外，嶺南地區(qū)地處國家開放前沿，生活節(jié)奏較快，工作競爭激烈，嶺南地區(qū)居民易氣滯血瘀。

本數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示，142 味藥中的清熱藥居首位，占25.00%，其中又以清熱涼血藥和清熱解毒藥為主，赤芍、牡丹皮、梔子、白花蛇舌草、黃芩為主要藥物，提示嶺南地區(qū)肝衰竭治療常用清熱法，多用清熱涼血解毒藥。利水滲濕藥居第2 位，占19.93%，以利濕退黃藥茵陳、虎杖等最為常用，這與嶺南地區(qū)多濕多熱的氣候環(huán)境密切相關(guān)，炎熱潮濕的外在環(huán)境直接或間接造就了嶺南肝衰竭患者的濕熱體質(zhì)。補(bǔ)益藥居第3位，其中以益氣健脾藥白術(shù)、甘草、黃芪等為主，提示脾虛為嶺南地區(qū)肝衰竭的重要病機(jī)。多濕多熱的外在環(huán)境、貪涼喜冷的飲食習(xí)慣導(dǎo)致嶺南地區(qū)肝衰竭患者容易出現(xiàn)脾虛的體質(zhì)特征，故用藥上尤其需注重顧護(hù)中焦脾胃。活血化瘀藥居第4位，提示血瘀也是嶺南地區(qū)肝衰竭患者的重要病理因素。氣為血之帥，氣行則血行，氣虛無力推動血行易生瘀，氣滯也易生瘀，故治療嶺南肝衰竭患者需重視益氣行氣、活血化瘀中藥的應(yīng)用。

從四氣五味來看，嶺南地區(qū)肝衰竭患者中藥治療的用藥以藥性偏平和的苦微寒類藥物為主，可達(dá)到清熱祛濕而不損傷脾胃的目的?？嗪鍩犷愃幬锎簏S、梔子、黃芩等的平均劑量均在10 g左右，可見醫(yī)家治療嶺南地區(qū)肝衰竭患者用藥劑量上較審慎。所用藥物的歸經(jīng)以歸肝、脾、胃經(jīng)為主，提示其治療秉承“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾”的治未病原則，注重肝脾同調(diào)。

3.2 嶺南地區(qū)肝衰竭患者中藥治療的主要藥物分析142 味藥物中，使用頻次居于前6 位的分別為茵陳、赤芍、大黃、梔子、白術(shù)、丹參；復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得到的核心藥物為茵陳、赤芍、大黃、梔子、白術(shù)、甘草、丹參、白花蛇舌草、茜草、郁金。其中，茵陳苦辛微寒，有清熱利濕、利膽退黃之功；赤芍可清熱涼血、散瘀。茵陳與赤芍合用可針對嶺南地區(qū)肝衰竭患者“濕、熱、瘀”之病機(jī)；現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果表明，茵陳、赤芍具有保肝、利膽作用[18-19]，可作為嶺南地區(qū)肝衰竭患者治療的首選藥物。梔子、大黃、白花蛇舌草清熱瀉火解毒，可針對嶺南肝衰竭“熱”之病機(jī)。丹參、茜草、郁金活血化瘀，可針對嶺南肝衰竭“瘀”之病機(jī)。白術(shù)、甘草益氣健脾，可針對嶺南肝衰竭“虛”之病機(jī)。

3.3 嶺南地區(qū)肝衰竭患者治療的常用藥物配伍規(guī)律藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，嶺南地區(qū)肝衰竭治療的常用藥對有赤芍-茵陳、大黃-茵陳、梔子-茵陳，提示清熱藥與利水滲濕藥為最常見的配伍方式。赤芍味苦酸微寒，入肝經(jīng)血分，善清瀉肝火、清熱涼血。汪承柏臨證治療瘀熱型重型肝炎常重用赤芍[20]。茵陳質(zhì)輕味辛入氣分。赤芍與茵陳二藥配伍，可實現(xiàn)氣血同調(diào)。大黃配茵陳、梔子配茵陳，皆取茵陳蒿湯之意；梔子清瀉三焦，通利小便，開前陰之出路；大黃蕩滌腸胃，推陳致新，開后陰之出路。大黃配茵陳、梔子配茵陳，可令濕熱瘀滯分別從二便分消。其他配伍規(guī)律包括益氣健脾藥與利水滲濕藥的配伍（白術(shù)-茵陳、甘草-茵陳）、活血化瘀藥與清熱涼血藥的配伍（丹參-赤芍）、活血化瘀藥與利水滲濕藥的配伍（郁金-茵陳）、溫里藥與利水滲濕藥的配伍（附子-茵陳）等。

3.4 嶺南道地藥材的運用58 首處方142 味中藥涉及嶺南道地藥材18 種，累計頻率為9.96%，可見治療嶺南地區(qū)肝衰竭常使用其道地藥材。嶺南地處亞熱帶，雨水陽光充足，植物生長茂盛，嶺南中草藥種類豐富。嶺南道地藥材的白花蛇舌草，味甘、淡，性涼，有清熱、解毒、利濕之功效，用于肝衰竭甘涼清熱而不傷脾胃?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果表明，白花蛇舌草具有抗炎抗氧化、免疫調(diào)節(jié)作用[21]。田基黃又稱地耳草，性味甘、苦、微寒，可利濕退黃、清熱解毒、消腫散瘀，用于急、慢性肝炎等的治療效果顯著。國醫(yī)大師鄧鐵濤教授常用田基黃治療黃疸指數(shù)高的患者，鄧?yán)险J(rèn)為本品利濕退黃而不傷陰，兼有抑制肝炎病毒之效[22]。雞骨草味甘、微苦，性涼，歸肝、胃經(jīng)，具有清熱解毒、利濕退黃、疏肝止痛之功；溪黃草味苦，性寒，歸肝、膽、大腸經(jīng)，可清熱利濕、利膽退黃、涼血散瘀，主治急性黃疸型肝炎。嶺南名老中醫(yī)邱健行認(rèn)為，雞骨草、溪黃草均為清肝膽濕熱、退黃之佳品，常將二者作為藥對用于治療急慢性黃疸型肝炎，其治療病毒性肝炎的驗方“五虎湯”即含有這兩味藥[23-24]。其他如半枝蓮、葉下珠、土茯苓等，也是治療嶺南地區(qū)肝衰竭常用的清熱解毒藥，該類藥物甘寒而無敗胃之弊。

綜上所述，嶺南地區(qū)肝衰竭患者的中藥治療以清熱涼血解毒藥、利水滲濕藥、益氣健脾藥、活血化瘀藥為主，注重顧護(hù)中焦脾胃，其核心藥物為茵陳、赤芍、大黃、梔子、白術(shù)、丹參、甘草、白花蛇舌草、茜草、郁金，常用藥對為赤芍-茵陳、大黃-茵陳、梔子-茵陳，清熱藥與利水滲濕藥常配伍出現(xiàn)。此外，治療上，常用嶺南道地藥材如白花蛇舌草、田基黃、雞骨草、溪黃草等，甘寒清熱而不敗胃。