龐龍治療糖尿病黃斑水腫用藥規律的數據挖掘

周冰倩， 林婉兒， 陳欣榕 （指導：龐龍）

（廣州中醫藥大學第二附屬醫院，廣東廣州 510120）

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是一種高度特異性的糖尿病神經視網膜和微血管并發癥，是成年人視力下降和失明的主要原因之一[1-3]。依據DR 的發展階段和嚴重程度，臨床將其分為非增生型糖尿病視網膜病變（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增生型糖尿病視網膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）[4]。糖尿病性黃斑水腫（diabeteic macular edema，DME）可見于DR的各個階段。PDR和DME被定義為威脅視力的糖尿病視網膜病變（vision-threatening diabetic retinopathy，VTDR），是導致糖尿病患者視力下降的主要原因，約三分之一的DR 患者存在VTDR[3，5-6]。目前臨床常用的治療DME 的方法包括玻璃體腔內注射藥物[包括一線使用的抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物]、激光治療或者類固醇療法等[7-9]。但玻璃體腔內注射藥物的給藥方式增加了眼內炎、玻璃體出血等并發癥的發生風險，且抗VEGF 藥物價格昂貴，治療周期長，其長期療效有待研究[10]。中醫治病具有整體觀和辨證論治的優勢，在防治DME 方面有著較大的潛力。已有醫家采用中醫藥治療DME，取得了良好的療效[11-13]。

龐龍教授系廣東省中醫院眼科主任醫師，師從國醫大師廖品正，從事臨床與科研工作20 余年，擅長采用中醫藥治療眼底疾病，對DME 的治療用藥有其獨特之處。本研究采用數據挖掘的方法探討龐龍教授采用中醫藥治療DME 的用藥特點及規律，以期為DME 臨床用藥和新藥研制提供參考。

1 資料與方法

1.1 病案資料來源收集2012年6月至2022年6月于廣東省中醫院龐龍教授門診就診治療且有效的DME病例的處方資料。

1.2 病案資料的篩選納入以下病案資料：①納入病案患者的第一及第二西醫診斷分別為“糖尿病性視網膜病變”及“黃斑水腫”，診斷標準參照英國皇家眼科協會2020 年發布的《糖尿病視網膜病變及黃斑水腫診療規范》[14]；②納入病案患者采用中藥湯劑治療，且處方用藥、用量等資料完整；③納入病案患者的臨床療效結果為有效；④就診次數大于2次。

排除以下病案資料：①病案患者伴有其他眼部疾患；②病案患者近3個月內使用過其他中成藥治療；③病案患者的處方用藥等資料不完整者。

1.3 藥物名稱規范根據2020年版《中華人民共和國藥典》[15]以及《中藥學》[16]對中藥名稱進行規范統一，如將“北芪”統一為“黃芪”，將“丹皮”規范為“牡丹皮”，將“生地黃（生地）”規范為“地黃”等。

1.4 數據的整理與分析為確保數據準確性，分別由兩位研究員獨立提取處方數據，之后合并統一，建立處方數據庫。利用Microsoft Excel、GraphPad Prism 9.0 對處方中藥的用藥頻次、性味歸經、功效分類等進行描述性統計分析并繪圖；運用SPSS 25.0 統計軟件對處方中藥進行聚類分析；采用IBM SPSS Modeler 18.0 分析軟件中的Apriori 算法對中藥的組方規律進行關聯規則分析，并制作網絡圖。

2 結果

2.1 高頻中藥使用頻次共篩選得到龐龍教授治療DME的處方118首，涉及中藥126味，總頻次為1 841 次。 出現頻次≥30 次的高頻中藥共25 味，居前3 位的中藥分別為茯苓（107 次，占比90.68%）、三七（95 次，占比80.51%）和炙甘草（76 次，占比64.41%）。出現頻次≥30次的高頻中藥的頻次及其在處方中的占比（頻次/118 × 100%）見圖1。

圖1 龐龍治療糖尿病黃斑水腫處方藥物中使用頻次≥30次的高頻中藥分布Figure 1 The distribution of the herbs with the frequency ≥30 times in the prescriptions for diabetic macular edema treated by PANG Long

2.2 高頻中藥的性味歸經分析對使用頻次≥30次的25 味高頻中藥的性味、歸經進行統計，結果顯示：藥味以甘（17 次）、辛（7 次）、苦（6 次）的出現頻次較高，未見酸味藥的使用；藥性以平（8 次）、溫（7 次）、微寒（4 次）的出現頻次較高，未見熱性藥的使用；歸經以歸脾經（14 次）、肺經（11 次）、心經（10 次）為主。高頻中藥的性味、歸經分析的雷達圖見圖2。

圖2 龐龍治療糖尿病黃斑水腫處方藥物中高頻中藥的性味歸經分析的雷達圖（頻次/次）Figure 2 Radar chart for the nature，flavor，and meridian tropism of the high-frequency herbs in the prescriptions for diabetic macular edema treated by PANG Long

2.3 高頻中藥功效分類分析參照《中藥學》[16]的分類標準將使用頻次≥30 次的25 味高頻中藥進行分類，共分為9 大類，使用頻次合計達1 208 次；使用頻次居前5 位的藥物類別分別是補虛藥（433 次，占比35.84%）、利水滲濕藥（217 次，占比19.96%）、清熱藥（162 次，占比13.41%）、活血化瘀藥（133次，占比11.01%）。高頻中藥的功效分類見表1。

表1 龐龍治療糖尿病黃斑水腫處方藥物中高頻中藥的功效分類Table 1 The categories of the therapeutic actions of the high-frequency herbs in the prescriptions for diabetic macular edema treated by PANG Long

2.4 高頻中藥劑量分析對使用頻次≥30 次的25 味高頻中藥的用藥劑量進行統計。由圖3 可知，薏苡仁和黃芪在不同復方中用藥劑量波動較大，118 首方中，山藥、薏苡仁、夜交藤的劑量主要分布在30 g左右，地黃、黃芪的劑量主要集中在20 g左右，茯苓、白術、太子參、蓮子的用藥劑量分布在15 g 左右，三七、炙甘草、丹參、澤瀉、牡丹皮、甘草、密蒙花、燈盞細辛、當歸、黃芩、桔梗、半夏、川芎、陳皮的劑量分布在10 g左右。

圖3 龐龍治療糖尿病黃斑水腫處方藥物中高頻中藥的使用劑量分布Figure 3 The distribution of the medication dosage of the high-frequency herbs in the prescriptions for diabetic macular edema treated by PANG Long

2.5 藥物關聯規則分析基于SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori 算法，設置支持度≥30%，置信度≥90%，最大前項數為1，得到龐龍教授治療DME 處方藥物的兩味藥的關聯規則共10 條，結果見表2。其中支持度最高的前3 個藥對分別為：山藥-茯苓、白術-茯苓和丹參-三七。為進一步探索處方規律，將最大前項數設置為2，支持度和置信度不變，得到龐龍教授治療DME 處方藥物的3 味藥的關聯規則共24 條，結果見表3。其中支持度最高的前3個藥物組合為：丹參-茯苓-三七、山藥-三七-茯苓、白術-三七-茯苓。通過對關聯規則進一步分析發現，以上藥物組合可分為兩大類，第一類藥物組合主要具有健脾滲濕利水的功效，如山藥-茯苓、白術-茯苓、薏苡仁-白術-茯苓、白術-山藥-茯苓等；第二類藥物組合主要具有活血化瘀止痛的功效，如丹參-三七、牡丹皮-茯苓、丹參-炙甘草-三七、牡丹皮-茯苓-三七等。為更清楚、直觀地揭示高頻藥物之間的關聯程度，構建了龐龍教授治療糖尿病黃斑水腫處方藥物的關聯規則網狀圖，結果見圖4。由圖4 可知，關聯性較強的核心藥物有28 味，其中茯苓、山藥、炙甘草、三七關聯強度較高，可能為治療DME的核心藥物。

表2 龐龍治療糖尿病黃斑水腫處方藥物的兩味藥的關聯規則分析Table 2 Two-herb association analysis of the herbs in the prescriptions for diabetic macular edema treated by PANG Long

表3 龐龍治療糖尿病黃斑水腫處方藥物的3味藥的關聯規則分析Table 3 Three-herb association analysis of the herbs in the prescriptions for diabetic macular edema treated by PANG

圖4 龐龍治療糖尿病黃斑水腫處方藥物的高頻藥物關聯規則網狀圖Figure 4 Network of the association of high-frequency herbs in the prescriptions for diabetic macular edema treated by PANG Long

2.6 中藥聚類分析通過SPSS 25.0 軟件對出現頻次居前30 位的中藥進行聚類分析，聚類方法采用組間連接，區間測量采用皮爾遜相關性系數，聚類分析譜系圖見圖5。結合臨床經驗將高頻中藥聚為5 個聚類群（見表4），聚類效果較好，可較直觀地展示龐龍教授治療DME的用藥規律。

表4 龐龍治療糖尿病黃斑水腫處方藥物的聚類分析結果Table 4 Clustering results for the herbs in the prescriptions for diabetic macular edema treated by PANG Long

圖5 龐龍治療糖尿病黃斑水腫處方藥物的聚類分析譜系圖Figure 5 Dendrogram for the hierarchical clustering results for the herbs in the prescriptions for diabetic macular edema treated by PANG Long

3 討論

糖尿病視網膜病變（DR）由消渴日久發展而來，氣陰兩虛、肝腎虧損為其基本病機；血瘀痰凝、目絡阻滯為其病癥特點。糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）可見于DR 的各個階段，其病機特點與DR 基本一致。DME 屬于中醫眼科的“消渴目病”范疇。

本數據挖掘結果得到龐龍教授治療DME 用藥頻次≥30 次的單味中藥有25 味，依次為茯苓、三七、炙甘草、山藥、白術、丹參、薏苡仁、澤瀉、地黃、牡丹皮、甘草、密蒙花、黃芪、太子參、燈盞細辛、當歸、黃芩、桔梗、夜交藤、蓮子、半夏、川芎、陳皮、麥冬、白扁豆，藥物功效分類以補虛藥、利水滲濕藥、清熱藥、活血化瘀藥為主，藥味以甘、辛、苦為主，藥性主要為平、溫、微寒，主要歸脾經（后天之本、氣血生化之源）、肺經（統管一身之氣）、心經（調控血液的正常運行）。“甘”能補益和中；“辛”能行氣化痰；“苦”能清機體之熱，保人體之氣陰。對應DME 的病機，高頻藥物中的黃芪、太子參、麥冬、地黃可益氣養陰；三七散瘀止血，丹參、燈盞細辛、川芎活血化瘀；桔梗、半夏化痰；脈絡瘀滯，久瘀生熱，血不循經則溢于脈外，故以牡丹皮清熱涼血。中醫認為，黃斑屬脾，黃斑之病從脾論治，李杲指出“脾虛五臟精氣皆失所司，不能明目”，故以黃芪、甘草健脾益氣；眼底水腫緣于水濕停滯，故以白術、白扁豆健脾利濕。山藥、薏苡仁、夜交藤在龐龍教授所擬處方中的用藥劑量最大，以30 g 左右最為常見，亦體現其健脾利濕的治療法則。對于失眠患者，酌加夜交藤以增強養心安神、養血通絡之力。

對高頻藥物進行關聯規則分析，發現關聯強度較高的核心藥物組合為山藥-茯苓、白術-茯苓、丹參-三七、丹參-茯苓-三七、山藥-三七-茯苓，核心藥物組合多為健脾益氣、淡滲利水藥物與活血化瘀藥物的配伍運用，契合疾病的病因病機。茯苓與山藥是龐龍教授臨證常用的藥對，茯苓甘淡，入心、肺、脾、腎經，功能利水滲濕、健脾寧心。山藥甘平，入脾、肺、腎經，能補脾養胃，生津益肺，補腎澀精。 茯苓與山藥配伍，一補一瀉，一上一下，共奏補虛瀉實之效。現代醫學研究表明，DME 的發病與高血糖狀態、慢性炎癥、氧化應激等相關[1，17-18]；現代藥理研究發現，茯苓和山藥具有抗炎、抗氧化、調節免疫等功能[19-20]，并且具有一定的降血糖作用[21-23]。這從分子層面證實了茯苓和山藥治療DME的有效性。

采用組間聯接的聚類分析方法對高頻藥物進行聚類分析，共得到5個聚類群。聚類1（桔梗、蓮子、白扁豆、砂仁、白術、薏苡仁、太子參、山藥、半夏、陳皮、黃芩、黃連）共12味中藥，包含參苓白術散的組成藥物，具有健脾滲濕的功能；聚類1又含二陳湯、三黃湯之意，取其清熱化痰之效。聚類2（密蒙花、燈盞細辛）具有活血明目的功效，引藥上行，直達目絡。聚類3（炙甘草、黃芪、三七、丹參、當歸、川芎、白芍）以四物湯為基礎方進行加減，可陰陽雙補。聚類4（甘草、澤蘭、茯苓）以淡滲利濕之品為主，可通調水道。聚類5（地黃、牡丹皮、澤瀉、桃仁、麥冬）取地黃丸補瀉兼施之意，補其精，瀉其濁。聚類分析結果提示，因DME 具有本虛標實、虛實夾雜的病機特點，治當以補虛瀉實，標本兼治，方能見效。

DME 由消渴日久發展而來，久病致血瘀脈中，血不利則為水，血瘀亦可化為痰水，日久痰瘀互結，久瘀生熱，目絡瘀滯[24]，因此對于DME的治療宜采用養陰清熱、活血化瘀的治療方法。DME 的主要病變部位在黃斑。基于《素問·至真要大論》提出的“諸濕腫滿，皆屬于脾”理論，治療DME可從脾而治。因此，DME 的治療宜益氣健脾，溫化中焦水濕。龐龍教授傳承古代醫家治療眼底病的甘溫補中、益氣升陽及瀉火補氣的補土三法[25]，治療DME 時，采用黃芪、甘草、西洋參等甘溫補中以培補元氣，針對水濕停滯之眼底水腫，以白術、白扁豆健脾利濕；采用黃芪升舉清陽補氣，運用風藥川芎以使脾胃中氣上行，共奏益氣升陽之效；酌情使用黃連以清熱瀉火燥濕。綜上，龐龍教授認為，對于DME 的治療，宜采取辨病系統治療與局部治療相結合的治療方法，立足疾病病因，以“益氣健脾、活血利水”為治療原則，其用藥規律可為DME 臨床治療、基礎研究以及中藥新藥的研究提供參考。