強直一方聯(lián)合安健寧治療濕熱痹阻型強直性脊柱炎的臨床觀察

薛秋倩， 熊甚， 鄭寶林

（1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州 510006；2.佛山市中醫(yī)院，廣東佛山 528000）

強直性脊柱炎（ankylosing spondyloarthritis，AS）是一種病因尚未明確的風濕疾病，多與家族遺傳有關(guān)，與人類白細胞抗原B27（HLA-B27）基因呈相關(guān)性。強直性脊柱炎易出現(xiàn)誤診漏診，到晚期有致殘性，給患者身心健康帶來嚴重影響，同時也給患者的家庭經(jīng)濟帶來沉重的負擔。中藥有著簡、便、廉、驗的特點，臨床用于治療強直性脊柱炎可取得較好的療效。強直一方為本院治療強直性脊柱炎的驗方，是在四妙散的基礎上加味組方而成，具有清熱利濕、通絡止痛功效。為進一步評價強直一方對強直性脊柱炎的治療作用，本研究觀察了強直一方聯(lián)合安健寧治療濕熱痹阻型強直性脊柱炎患者的臨床療效，并與單純安健寧治療作比較，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2021年6月至2022年6 月在佛山市中醫(yī)院就診并明確診斷為濕熱痹阻型強直性脊柱炎患者，共90 例。按照隨機數(shù)字表法將患者隨機分為治療組和對照組，每組各45例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參考2009年國際強直性脊柱炎評估工作組（ASAS）推薦的中軸型脊柱關(guān)節(jié)?。⊿pA）的分類標準[1]：①發(fā)病年齡＜45 歲；②炎性腰背痛≥3個月；其中①、②選項為必備條件。若有骶髂關(guān)節(jié)炎，則再加上有≥1個SpA特征即可診斷；若影像學未見異常，但HLA-B27 提示陽性，則可加上≥2 個其他SpA 特征即可。SpA 特征包括：①炎性背痛；②SpA家族史；③肌腱（跟腱）端炎；④指（趾）炎；⑤關(guān)節(jié)炎；⑥眼葡萄膜炎；⑦銀屑??；⑧克羅恩病/潰瘍性結(jié)腸炎；⑨HLAB27 陽性；⑩C 反應蛋白（CRP）升高；○1對非甾體類抗炎藥（NSAIDs）的藥物反應良好。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[2]中強直性脊柱炎濕熱痹阻證的辨證標準。主癥：腰骶疼痛、脊背疼痛，腰脊活動受限，晨僵，發(fā)熱，四肢關(guān)節(jié)紅腫熱痛，目赤腫痛；次癥：口渴或口干不欲飲，肢體困重，大便干，溲黃；舌脈象：舌紅，苔黃或黃厚、膩，脈滑數(shù)。

1.3 納入標準①年齡為18～36 歲，性別不限；②符合上述強直性脊柱炎的西醫(yī)診斷標準及濕熱痹阻型的中醫(yī)辨證標準；③兩周內(nèi)未服用過NSAIDs 類藥物、1 個月內(nèi)未服用過改善病情的抗風濕類藥（DMARDS）以及3 個月內(nèi)未注射過相關(guān)生物制劑的患者；④自愿參加本研究并簽署相關(guān)知情同意書的患者。

1.4 排除標準①對安健寧過敏的患者；②強直性脊柱炎晚期，易嚴重致殘的患者；③合并有肝炎、結(jié)核、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染等免疫力低下的患者；④妊娠期及哺乳期婦女；⑤合并有嚴重的基礎疾病及并發(fā)癥的患者；⑥合并有其他風濕疾病的患者。

1.5 脫落剔除標準①依從性差，未按照規(guī)定療程進行治療，或自行服用其他抗風濕藥物的患者；②出現(xiàn)嚴重不良反應及并發(fā)癥的患者；③因其他原因要求退出研究的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 給予安健寧皮下注射治療。用法：安健寧（海正生物制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字S20190043）40 mg 皮下注射，每周2 次，連續(xù)治療4周。

1.6.2 治療組 在對照組的基礎上給予強直一方治療。方藥組成：薏苡仁30 g，川牛膝15 g，黃柏10 g，蒼術(shù)10 g，忍冬藤15 g，絡石藤15 g，寬筋藤15 g，狗脊15 g，續(xù)斷15 g，甘草10 g。上述中藥均由佛山市中醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供和代煎（每劑中藥煎取400 mL 并分裝為2 袋，每袋200 mL）。每日1劑，分2次服用，每次200 mL，連續(xù)治療4周。

1.7 觀察指標

1.7.1 炎癥指標檢測 分別于治療前后檢測患者的C 反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）等炎癥指標，由醫(yī)院檢驗科負責檢測。觀察2 組患者治療前后的CRP、ESR水平的變化情況。

1.7.2 患者總體評估（patient global assessment，PGA）評分 該項評分是患者根據(jù)自身感受回答關(guān)于他們受疾病影響程度的問題，并使用0～10的量化評分表進行評價。0分代表健康狀態(tài)，10分代表最差的狀態(tài)。觀察2組患者治療前后PGA評分的變化情況。

1.7.3 脊柱痛視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評分 該項評分是患者根據(jù)自身感受對脊柱的疼痛程度進行評分，即使用一把標有0～10數(shù)字的尺子，由患者標出能代表其自身疼痛程度的分數(shù)。0 分代表無疼痛，10 分代表最劇烈的無法忍受的疼痛。觀察2組患者治療前后脊柱痛VAS評分的變化情況。

1.7.4 巴斯強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)（Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI）評分 BASDAI 評分包括以下6 項內(nèi)容：①身體疲倦；②頸背髖關(guān)節(jié)的疼痛；③肌腱端炎；④疼痛或腫脹程度；⑤晨僵程度；⑥晨僵時間。每項得分為患者自我評價的VAS 評分（0～10 分），BASDAI=0.2×[①+②+③+④+0.5×（⑤+⑥）]。觀察2組患者治療前后BASDAI評分的變化情況。

1.7.5 巴斯強直性脊柱炎功能指數(shù)（Bath ankylosing spondylitis functional index，BASFI）評分 BASFI評分共有10 個問題，每題0～10 分，取平均分。分值越高，表示病情活動度越高。觀察2組患者治療前后BASFI評分的變化情況。

1.7.6 脊柱活動度評估 脊柱活動度評估指標分別為Schober 試驗、胸廓活動度、指地距、枕墻距。觀察2組患者治療前后各項脊柱活動度評估指標的變化情況。

1.7.7 安全性評價 觀察2 組患者不良反應發(fā)生情況，以及血、尿、大便常規(guī)和肝腎功能等安全性指標的變化情況。

1.8 療效評價標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[2]，根據(jù)治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況評價療效。證候積分按病情程度分為無、輕度、中度、重度4 級，主癥分別計為0、2、4、6 分，次癥分別計為0、1、2、3 分。采用尼莫地平法計算療效指數(shù)（證候積分減少率）：證候積分減少率=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。具體療效標準：顯效：臨床癥狀、體征顯著改善，證候積分減少率≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30% ≤證候積分減少率＜70%；無效：臨床癥狀、體征無改善甚至加重，證候積分減少率＜30%?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計方法應用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料（均符合正態(tài)分布）用均數(shù)±標準差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.12組患者基線資料比較治療組45例患者中，男36 例，女9 例；年齡18～35 歲，平均（26.51 ±3.85）歲；病程1～12 年，平均（6.47±2.34）年。對照組45 例患者中，男35 例，女10 例；年齡18～36 歲，平均（26.89 ± 4.05）歲；病程1～14 年，平均（6.47 ± 2.34）年。2 組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.22組患者中醫(yī)證候療效比較表1 結(jié)果顯示：治療4 周后，治療組的總有效率為95.6%（43/45），對照組為77.8%（35/45），組間比較，治療組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2組強直性脊柱炎患者中醫(yī)證候療效比較Table 1 Comparison of the TCM efficacy between the two groups of patient with ankylosing spondyloarthritis[例（%）]

2.32組患者治療前后BASFI、BASDAI評分比較表2 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的BASFI評分和BASDAI 評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的BASFI 評分和BASDAI 評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組對BASDAI 評分和BASFI 評分的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 2組強直性脊柱炎患者治療前后巴斯強直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI）評分和巴斯強直性脊柱炎疾病活動度指數(shù)（BASDAI）評分比較Table 2 Comparison of Bath ankylosing spondylitis functional index（BASFI）scores and Bath ankylosing spondylitis disease activity index（BASDAI）scores between the two groups of patients with ankylosing spondyloarthritis before and after treatment（±s，分）

表2 2組強直性脊柱炎患者治療前后巴斯強直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI）評分和巴斯強直性脊柱炎疾病活動度指數(shù)（BASDAI）評分比較Table 2 Comparison of Bath ankylosing spondylitis functional index（BASFI）scores and Bath ankylosing spondylitis disease activity index（BASDAI）scores between the two groups of patients with ankylosing spondyloarthritis before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.42組患者治療前后脊柱痛VAS評分和PGA評分比較表3 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的脊柱痛VAS 評分和PGA 評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的脊柱痛VAS評分和PGA 評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組對脊柱痛VAS 評分和PGA 評分的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2組強直性脊柱炎患者治療前后脊柱痛視覺模擬量表（VAS）評分和患者總體評估（PGA）評分比較Table 3 Comparison of spinal pain visual analogue scale（VAS）scores and patient global assessment（PGA）scores between the two groups of patients with ankylosing spondyloarthritis before and after treatment（±s，分）

表3 2組強直性脊柱炎患者治療前后脊柱痛視覺模擬量表（VAS）評分和患者總體評估（PGA）評分比較Table 3 Comparison of spinal pain visual analogue scale（VAS）scores and patient global assessment（PGA）scores between the two groups of patients with ankylosing spondyloarthritis before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.52組患者治療前后脊柱活動度比較表4和表5結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的指地距、胸廓活動度、枕墻距和Schober 試驗比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的指地距、胸廓活動度、枕墻距和Schober 試驗均較治療前明顯改善（P＜0.05），且治療組對指地距、胸廓活動度、枕墻距和Schober 試驗的改善作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表4 2組強直性脊柱炎患者治療前后指地距和胸廓活動度比較Table 4 Comparison of finger-to-floor distance and chest expansion between the two groups of patients with ankylosing spondyloarthritis before and after treatment（±s，cm）

表4 2組強直性脊柱炎患者治療前后指地距和胸廓活動度比較Table 4 Comparison of finger-to-floor distance and chest expansion between the two groups of patients with ankylosing spondyloarthritis before and after treatment（±s，cm）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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表5 2組強直性脊柱炎患者治療前后枕墻距和Schober試驗比較Table 5 Comparison of occiput-to-wall distance and Schober’s test between the two groups of patients with ankylosing spondyloarthritis before and after treatment（±s，cm）

表5 2組強直性脊柱炎患者治療前后枕墻距和Schober試驗比較Table 5 Comparison of occiput-to-wall distance and Schober’s test between the two groups of patients with ankylosing spondyloarthritis before and after treatment（±s，cm）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.62組患者治療前后炎癥指標比較表6結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的ESR、CRP 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的ESR、CRP 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組對ESR、CRP水平的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表6 2組強直性脊柱炎患者治療前后炎癥指標比較Table 6 Comparison of inflammatory indexes between the two groups of patients with ankylosing spondyloarthritis before and after treatment（±s）

表6 2組強直性脊柱炎患者治療前后炎癥指標比較Table 6 Comparison of inflammatory indexes between the two groups of patients with ankylosing spondyloarthritis before and after treatment（±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.7 安全性評價治療過程中，2 組患者均未發(fā)生明顯不良反應，且2組患者的血、尿、大便常規(guī)和肝腎功能等安全性指標均未見異常。

3 討論

強直性脊柱炎是一種慢性炎癥疾病，目前病因不明，但有研究發(fā)現(xiàn)，強直性脊柱炎這種高度遺傳性疾病涉及特定的免疫途徑，包括白細胞介素（IL）-17/IL-23 途徑、核因子kappa B（NF-κB）激活的控制、主要組織相容性復合物的氨基酸修剪（MHC）抗原呈遞，以及其他控制CD8+和CD4+T 細胞亞群的基因[3]。其中，細胞因子腫瘤壞死因子α（TNF-α）和IL-17 似乎在發(fā)病機制中具有重要的作用[4]。目前治療強直性脊柱炎最有效的方法就是使用包括腫瘤壞死因子抑制劑的生物制劑以控制炎癥，其中阿達木單抗是一種全人源的抗TNF-α 單克隆抗體，與TNF-α 受體具有高親和力，從而能抑制炎癥的產(chǎn)生[5]。安健寧是阿達木單抗中的一種，有學者通過臨床研究證明，安健寧在治療24 周的療效和安全性與修美樂（也是阿達木單抗的一種）相似[6]。而且有研究[7]發(fā)現(xiàn)，阿達木單抗能在病情活動期抑制炎癥，使得血沉（ESR）、C 反應蛋白（CRP）明顯下降，患者的生活質(zhì)量明顯改善，而且不良反應少，安全性高。

中醫(yī)認為，強直性脊柱炎屬于“骨痹”范疇，其病機為本虛標實，虛多以腎虛為主，實則為外感風寒濕邪，以及久病血絡瘀阻，痰瘀內(nèi)生[8]。筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)，強直性脊柱炎發(fā)作時，一般炎癥指標升高者，證型多為濕熱痹阻型，因此，治則以清熱利濕、通絡止痛為法，方宜選四妙散加減。強直一方為本院治療強直性脊柱炎的驗方，是以四妙散為基礎加味組方而成。四妙散出自清代張秉成《成方便讀》，由薏苡仁、川牛膝、黃柏、蒼術(shù)組成，是現(xiàn)代治療濕熱痹證的常用方劑。方中加忍冬藤、絡石藤、寬筋藤以通絡止痛，狗脊、續(xù)斷以補肝腎、強筋骨，甘草以調(diào)和藥性；諸藥合用，共奏清熱利濕、通絡止痛之功效。李紅艷等[9]研究發(fā)現(xiàn)，薏苡仁提取物能抑制小鼠耳腫脹癥狀，抑制早期急性炎癥，減少組織滲出，具有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎作用。林平冬等[10]研究發(fā)現(xiàn)，川牛膝具有抑制促炎因子、抑制軟骨細胞凋亡、促進軟骨細胞增殖、抑制基質(zhì)降解、減輕滑膜炎癥等作用。陳炎明等[11]發(fā)現(xiàn)蒼術(shù)具有明顯抗菌消炎作用，其機制主要與抑制組織中前列腺素有關(guān)。由此可見，四妙散具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用。魯思愛[12]的研究發(fā)現(xiàn)，忍冬藤有一定的抗炎、解熱作用。趙澤豐等[13]研究發(fā)現(xiàn)，絡石藤具有祛風通絡、涼血消腫功效，其機制可能與抑制環(huán)氧化物酶2（COX-2）的產(chǎn)生，減少細胞因子及促炎因子的釋放，從而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。吳鳳榮等[14]研究發(fā)現(xiàn)，寬筋藤能抑制炎癥滲出，對早期炎癥有一定的抑制作用。由此可見，忍冬藤、絡石藤、寬筋藤3 種藤類中藥均對炎癥有抑制作用，對發(fā)作期的強直性脊柱炎有一定的治療效果。藥理研究表明，狗脊具有抗骨質(zhì)疏松、抗炎、抗風濕和鎮(zhèn)痛等作用[15]；續(xù)斷有促進成骨細胞的增殖，防治骨質(zhì)疏松，抗炎、抗過敏和能增強免疫力等作用[16]。因此，從藥理研究結(jié)果來看，強直一方具有抗炎、解熱鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫功能等功效。

本研究結(jié)果顯示：在療效方面，治療4 周后，治療組的總有效率為95.6%（43/45），對照組為77.8%（35/45），組間比較，治療組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。在量表評分方面，治療組對脊柱痛視覺模擬量表（VAS）評分、患者總體評估（PGA）評分、巴斯強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)（BASDAI）評分和巴斯強直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI）評分的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。在脊柱活動度評估方面，治療組對指地距、胸廓活動度、枕墻距和Schober 試驗的改善作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。在炎癥指標方面，治療組對ESR、CRP水平的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表明強直一方聯(lián)合安健寧治療濕熱痹阻型強直性脊柱炎療效確切，可有效改善患者臨床癥狀和炎癥指標，降低疾病活動度，提高患者生活質(zhì)量，而且安全性高，不良反應少，值得臨床推廣應用。