和胃降逆膠囊對(duì)胃癌前病變病理改善效果及安全性分析

張玉磊， 楊薪博， 竇建衛(wèi)

（1.西安交通大學(xué)醫(yī)院，陜西西安 710049；2.西安交通大學(xué)藥學(xué)院，陜西西安 710061；3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院脾胃與腎病科，陜西咸陽 712000）

胃癌前病變（precancerous lesion of gastric cancer，PLGC）通常被認(rèn)為是由慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）引發(fā)的腸上皮化生或異型增生引起的一系列病理學(xué)變化[1]。CAG 的發(fā)生使得胃黏膜上皮細(xì)胞數(shù)量減少，腺體萎縮，胃黏膜變薄、肌層增厚，或伴有幽門腺化生和腸腺化生，是一類以不典型增生為特征的消化系統(tǒng)疾病[2]。當(dāng)CAG 惡化至一定程度時(shí)會(huì)發(fā)展為胃癌。既往研究表明，晚期胃癌病死率較高且患者預(yù)后較差，而早期胃癌5 年生存率高達(dá)90%，因此，PLGC 的早期診斷及干預(yù)治療對(duì)于胃癌預(yù)防、降低發(fā)生率等具有重要的意義[3]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于PLGC 的相關(guān)機(jī)制尚未明確，但有部分研究[4]發(fā)現(xiàn)，生長激素（growth hormone，GH）可調(diào)節(jié)胃腸道黏膜上皮細(xì)胞的代謝、生長及分化過程，表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）參與消化道細(xì)胞生長周期，而細(xì)胞周期蛋白E（cyclin E）以及腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子1（tumor necrosis factor receptor-associated factor 1，TRAF1）與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。中醫(yī)方面，根據(jù)PLGC 的臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于“胃脘痛”“痞滿”等范疇，其發(fā)病機(jī)制多在內(nèi)因脾虛的基礎(chǔ)上，加之外感六淫、飲食不節(jié)、情志不暢等外因影響，內(nèi)外因相互作用，形成虛、瘀、毒等，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生，病變部位在胃，與肝、膽、脾密切相關(guān)[5]，因此，臨床治療應(yīng)以益氣活血、化瘀解毒為法，以阻止其向胃癌轉(zhuǎn)化為治療目標(biāo)。和胃降逆膠囊由朱砂七、天仙藤、煅赭石、老龍皮、楤木、蒲公英等中藥組成，具有理氣活血、化瘀解毒、和胃降逆之功效，用于氣滯血瘀型慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎患者，療效確切。基于此，本研究觀察了在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合和胃降逆膠囊治療PLGC 患者的臨床療效，旨在探討和胃降逆膠囊對(duì)PLGC 患者的病理改善效果及安全性，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組選取2018年10月至2021年10 月期間陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化與腎病科收治的100 例PLGC 患者為研究對(duì)象。其中，男58 例，女42 例；年齡47～58 歲，平均（51.86 ±6.57）歲。按照就診先后順序，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組各50例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)2017 年制定的《中國慢性胃炎共識(shí)意見》[6]中CAG 及PLGC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會(huì)制定的《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見（2017 年）》[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述CAG 及PLGC 的中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)臨床病理檢查及胃鏡檢查確診；②本人及其家屬知情，同意參加本研究并簽署了知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并心、肝、腎等重要臟器功能不全的患者；②妊娠期及哺乳期婦女；③合并感染性疾病或精神疾病的患者；④已確診為胃癌或已行手術(shù)和放化療治療的患者；⑤對(duì)本研究所涉及的藥物過敏或不耐受的患者；⑥依從性差，未按要求進(jìn)行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效和安全性判定的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 給予常規(guī)西藥治療。①維酶素片（江蘇大紅鷹恒順?biāo)帢I(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H32 026138；生產(chǎn)批號(hào)：20 150929；規(guī)格：0.2 g/片），口服，每天3 次，每次6 片。②葉酸片（江西制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H36 020872；生產(chǎn)批號(hào)：1 308151；規(guī)格：0.4mg/片），口服，每天3 次，每次10 片。3 個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.5.2 觀察組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上配合和胃降逆膠囊治療。用法：和胃降逆膠囊（陜西威信制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字Z20 025192；規(guī)格：0.4 g/粒；主要成分：朱砂七、天仙藤、煅赭石、老龍皮、楤木、蒲公英等），口服，每天3 次，每次2 粒。3 個(gè)月為1 個(gè)療程，連續(xù)治療3 個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[8]制定，分痊愈、顯效、有效、無效4 級(jí)。痊愈：治療后胃脘痛、胃痞等臨床癥狀完全消失，胃鏡下顯示無黏膜炎癥，黏膜腺體萎縮明顯減輕，病理組織學(xué)檢查結(jié)果顯示無腸上皮化生及不典型異型增生。顯效：治療后胃脘痛、胃痞等臨床癥狀明顯改善，黏膜炎癥明顯好轉(zhuǎn)，腺體萎縮情況好轉(zhuǎn)，腸上皮化生及不典型異型增生減輕或恢復(fù)正常。有效：治療后胃脘痛、胃痞等臨床癥狀有所改善，黏膜炎性病變范圍縮小一半以上，腺體萎縮情況有所好轉(zhuǎn)，腸上皮化生及不典型異型增生較前減輕。無效：治療后胃脘痛、胃痞等臨床癥狀無明顯改善，黏膜炎性反應(yīng)、腺體萎縮、腸上皮化生及不典型異型增生無好轉(zhuǎn)甚至出現(xiàn)異型增生。總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.6.2 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[9]制定中醫(yī)證候評(píng)分量表，包含胃痛、納差、乏力、噯氣、便溏等5項(xiàng)，按照癥狀的嚴(yán)重程度分無、輕度、中度、重度4級(jí)，分別計(jì)為0、2、4、6 分；積分越高，表示病情越嚴(yán)重。觀察2 組患者治療前后各項(xiàng)中醫(yī)證候積分的變化情況。

1.6.3 血清生長因子和營養(yǎng)因子檢測 采集患者空腹靜脈血2 mL，采用放射免疫分析法檢測血清表皮生長因子（EGF）、生長激素（GH）水平。觀察2 組患者治療前后血清EGF、GH水平的變化情況。

1.6.4 胃黏膜組織相關(guān)細(xì)胞調(diào)控因子檢測 采用蛋白質(zhì)印跡法檢測胃黏膜組織細(xì)胞周期蛋白E（Cyclin E）、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子1（TRAF1）表達(dá)水平。觀察2 組患者治療前后胃黏膜組織Cyclin E、TRAF1表達(dá)水平的變化情況。

1.6.5 安全性評(píng)價(jià) 觀察和記錄2 組患者用藥期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，以評(píng)價(jià)2組治療方案的安全性。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法使用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組患者脫落情況及基線資料比較研究過程中，2 組各有4 例患者脫落，最終各有46 例患者完成全部療程的治療；2 組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

2.22組患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示：治療3 個(gè)療程后，觀察組的總有效率為73.91%（34/46），對(duì)照組為52.17%（24/46），組間比較，觀察組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組胃癌前病變（PLGC）患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with precancerous lesions of gastric cancer（PLGC）[例（%）]

2.32組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的胃痛、納差、乏力、噯氣、便溏等中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的各項(xiàng)中醫(yī)證候積分均較治療前明顯改善（P＜0.05），且觀察組對(duì)各項(xiàng)中醫(yī)證候積分的改善作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 2組胃癌前病變（PLGC）患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with precancerous lesions of gastric cancer（PLGC）before and after treatment（±s，分）

表2 2組胃癌前病變（PLGC）患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with precancerous lesions of gastric cancer（PLGC）before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

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2.42組患者治療前后血清EGF、GH水平比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的血清EGF、GH水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的血清EGF 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），血清GH 水平均較治療前明顯升高（P＜0.05），且觀察組對(duì)血清EGF 水平的降低作用和對(duì)血清GH 水平的升高作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表3 2組胃癌前病變（PLGC）患者治療前后血清表皮生長因子（EGF）和生長激素（GH）水平比較Table 3 Comparison of serum epidermal growth factor（EGF）and growth hormone（GH）levels between the two groups of patients with precancerous lesions of gastric cancer（PLGC）before and after treatment（±s）

表3 2組胃癌前病變（PLGC）患者治療前后血清表皮生長因子（EGF）和生長激素（GH）水平比較Table 3 Comparison of serum epidermal growth factor（EGF）and growth hormone（GH）levels between the two groups of patients with precancerous lesions of gastric cancer（PLGC）before and after treatment（±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

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2.52組患者治療前后胃黏膜組織Cyclin E、TRAF1表達(dá)水平比較表4 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者胃黏膜組織中的Cyclin E、TRAF1 表達(dá)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者胃黏膜組織中的Cyclin E、TRAF1 表達(dá)水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表4 2組胃癌前病變（PLGC）患者治療前后胃黏膜組織中的細(xì)胞周期蛋白E（Cyclin E）和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子1（TRAF1）表達(dá)水平比較Table 4 Comparison of expression levels of cyclin E（Cyclin E）and tumor necrosis factor receptor-associated factor 1（TRAF1）in gastric mucosal tissue between the two groups of patients with precancerous lesions of gastric cancer（PLGC）before and after treatment（±s）

表4 2組胃癌前病變（PLGC）患者治療前后胃黏膜組織中的細(xì)胞周期蛋白E（Cyclin E）和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子1（TRAF1）表達(dá)水平比較Table 4 Comparison of expression levels of cyclin E（Cyclin E）and tumor necrosis factor receptor-associated factor 1（TRAF1）in gastric mucosal tissue between the two groups of patients with precancerous lesions of gastric cancer（PLGC）before and after treatment（±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

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2.62組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較治療期間，對(duì)照組患者無不良反應(yīng)發(fā)生，不良反應(yīng)發(fā)生率為0；觀察組有2例患者服用中藥后出現(xiàn)大便稀溏，未經(jīng)治療自動(dòng)緩解，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.35%（2/46）。2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

胃癌是臨床常見惡性腫瘤，其發(fā)病率高，病變過程較為復(fù)雜，多由慢性胃炎引發(fā)，經(jīng)歷胃黏膜萎縮、腸上皮化生及異型增生，最終轉(zhuǎn)變?yōu)槲赴渲新晕s性胃炎（CAG）伴腸上皮化生和異型增生屬于胃癌前病變（PLGC），萎縮性胃炎癌轉(zhuǎn)化是胃癌發(fā)病的重要原因，該階段對(duì)于抑制胃癌發(fā)生及治療具有重要作用[10]。CAG是慢性炎癥疾病，是由于胃黏膜損傷造成的消化系統(tǒng)疾病，部分患者在發(fā)病期間表現(xiàn)為腹部脹痛，伴有惡心、食欲不振等癥狀，大多數(shù)患者臨床癥狀不明顯，因而早期診斷較為困難，CAG 可并發(fā)異型增生，在多種因素影響下可惡性發(fā)展為胃癌[11]。

中醫(yī)認(rèn)為，PLGC 是由于脾胃虛弱、飲食不規(guī)律、情志失調(diào)等內(nèi)外因素影響而造成的機(jī)體病變，其病變部位在胃，病機(jī)為虛、瘀、毒，虛證因素與實(shí)證因素相互結(jié)合，從而引發(fā)上皮化生和異型增生而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。因此，在臨床治療中應(yīng)以益氣活血、化瘀解毒為法，以阻止PLGC 向胃癌發(fā)生轉(zhuǎn)變[12]。脾胃久虛，血行不暢，久滯為瘀；脾胃運(yùn)化失職，熱毒、濕邪、氣滯等毒邪內(nèi)生，毒損胃絡(luò)，壅滯纏綿，久則血敗肉變，變生癌癥。既往研究[13]認(rèn)為，CAG 發(fā)展為PLGC 實(shí)際上是脾胃虛弱之本虛，加上邪毒內(nèi)蘊(yùn)及氣滯血瘀之標(biāo)實(shí)，使脾胃運(yùn)化失常，久致氣陰兩虛、氣滯毒瘀，而瘀血貫穿整個(gè)病程，認(rèn)為活血化瘀可通過改善胃黏膜循環(huán)而發(fā)揮治療作用。謝晶日等[14]通過查閱大量文獻(xiàn)及臨床試驗(yàn)證實(shí)，脾胃虛弱、脈絡(luò)瘀滯、陰血虧虛、毒邪蘊(yùn)積是PLGC 的主要病機(jī)，而脾胃虛弱是其病理基礎(chǔ)，虛、瘀、毒貫穿于疾病的發(fā)生發(fā)展中，損害胃絡(luò)，從而出現(xiàn)腺體萎縮和腸上皮化生等病變。

本研究所采用的和胃降逆膠囊，其主要成分朱砂七有化痰散結(jié)、涼血止血作用，天仙藤有行氣活血、通絡(luò)止痛作用，煅赭石有平肝潛陽作用，老龍皮有健脾利水、祛風(fēng)止癢作用，楤木有活血止痛作用，蒲公英有清熱解毒、消腫散結(jié)作用，諸藥合用，共奏益氣活血、化瘀解毒、理氣止痛之功效。既往研究[15]證實(shí)，和胃降逆膠囊可有效緩解PLGC 患者臨床癥狀，促進(jìn)患者胃黏膜修復(fù)及微量元素吸收，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。本研究結(jié)果顯示，治療3 個(gè)療程后，觀察組的總有效率為73.91%（34/46），對(duì)照組為52.17%（24/46），組間比較，觀察組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，且觀察組對(duì)胃痛、納差、乏力、噯氣、便溏等各項(xiàng)中醫(yī)證候積分的改善作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01）。提示應(yīng)用和胃降逆膠囊輔助治療可有效改善PLGC 患者的臨床癥狀，療效確切。

相關(guān)研究[16-17]表明，表皮生長因子（EGF）可抑制胃酸分泌、增加胃黏膜血流，還具有促進(jìn)胃液分泌、保護(hù)黏膜等作用，在CAG 癌變過程中呈現(xiàn)高表達(dá)；而生長激素（GH）作為胃黏膜營養(yǎng)因子，可調(diào)節(jié)其上皮細(xì)胞代謝生長，促進(jìn)黏膜修復(fù)，在CAG 癌變過程中呈現(xiàn)低表達(dá)。腸上皮化生與異型增生均與細(xì)胞調(diào)控密切相關(guān)，細(xì)胞周期蛋白E（Cyclin E）可調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，參與其增殖過程；而腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子1（TRAF1）則在基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞分化、增殖、凋亡及應(yīng)激等多個(gè)過程中發(fā)揮調(diào)控作用[18]。本研究中，觀察組患者治療后的EGF、Cyclin E、TRAF1 水平明顯低于對(duì)照組，GH水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。提示應(yīng)用和胃降逆膠囊治療PLGC可通過促進(jìn)GH 分泌，減輕胃黏膜病變程度，修復(fù)萎縮的胃黏膜；通過下調(diào)EGF 表達(dá)，阻斷癌前病變細(xì)胞的惡性增殖；以及通過調(diào)節(jié)Cyclin E、TRAF1 表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡及增殖過程，改善PLGC 的病理狀態(tài)[19]。

此外，本研究還顯示，治療期間，除觀察組有2 例患者在用藥后出現(xiàn)大便稀溏，后自行緩解外，2 組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明2 組治療方案均具有較高的安全性。

綜上所述，和胃降逆膠囊應(yīng)用于PLGC 患者療效顯著，可有效調(diào)節(jié)血清EGF、GH 及胃黏膜組織Cyclin E、TRAF1 的表達(dá)水平，改善PLGC 病理狀態(tài)及中醫(yī)臨床癥狀。