IL-6/CTRP3在不同證型急性腦梗死患者中的水平變化及對預后的影響研究

馬田清， 張三妮

（南陽市第一人民醫院神經內科，河南南陽 473000）

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是常見的腦卒中類型，約占全部腦卒中的77%，致殘致死率高，近年來其患病率逐漸升高，且呈年輕化趨勢[1-2]。ACI屬中醫的“中風”范疇，積極探尋與ACI中醫證型相關的客觀指標，對指導臨床明確ACI中醫證型、制定個體化治療方案具有重要作用[3]。炎癥反應是與ACI 發生發展及預后轉歸密切相關的因素，大量炎癥因子的釋放可加重神經損傷，促進ACI 病情進展，不利于患者預后改善[4-5]。有報道[6]指出，白細胞介素6（IL-6）、C1q腫瘤壞死因子相關蛋白3（CTRP3）均為與ACI 相關的炎癥因子，分別發揮促炎與抗炎作用，在眾多危險因素中，IL-6/CTRP3 可作為預測ACI 疾病轉歸的可靠參數。并且有證據表明，血清IL-6 水平可作為ACI中醫辨證分型的客觀指標[7]。但有關IL-6/CTRP3 與ACI 中醫證型的關系尚未明確。基于此，本研究探究了IL-6/CTRP3 在不同證型ACI 患者中的水平變化及對預后的影響，旨在為ACI的臨床中醫診療提供參考依據。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2019 年1 月～2022 年5 月期間在南陽市第一人民醫院神經內科就診的350 例ACI患者為研究對象，其中，男233例，女117例；年齡60～79 歲，平均（71.11 ± 6.85）歲。本研究符合醫學倫理學要求并通過南陽市第一人民醫院倫理委員會的審核批準。

1.2 診斷標準西醫診斷標準：參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]中ACI 的診斷標準；中醫診斷標準：參照《中國腦梗死中西醫結合診治指南（2017）》[9]中ACI的中醫診斷標準。

1.3 納入標準①于2019 年1 月～2022 年5 月期間在南陽市第一人民醫院神經內科就診；②符合上述ACI 的中、西醫診斷標準；③發病至入院時間≤4.5 h；④依從性好，能配合臨床資料收集和相關指標檢測，并已簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①不符合納入標準的患者；②既往有顱腦創傷、腦梗死、腦出血等疾病史的患者；③合并有血液系統疾病、嚴重的心肺肝腎功能不全和惡性腫瘤的患者；④合并有肺部感染、類風濕關節炎等可能引起炎癥指標異常的疾病患者；⑤合并有出血傾向疾病的患者；⑥不能配合臨床資料收集和相關指標檢測的患者。

1.5 研究方法

1.5.1 中醫辨證分型 參照《中國腦梗死中西醫結合診治指南（2017）》[9]中ACI 的中醫辨證分型標準，分為風痰阻絡證、風火上擾證、氣虛血瘀證、陰虛風動證、肝腎虧虛證等5個證型。

1.5.2 血清指標檢測 入院時采集患者外周靜脈血3 mL，以轉速為3 500 r/min（離心半徑為10 cm）離心處理5 min，取血清。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清IL-6、CTRP3 水平（試劑盒由北京艾媚麗生物科技有限公司提供），并計算IL-6/CTRP3比值水平。

1.5.3 治療及預后評估 患者入院后均參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]給予抗血小板聚集、吸氧、改善腦循環、神經營養劑、阿替普酶靜脈溶栓等對癥治療。治療30 d 后，根據格拉斯哥結局量表（Glasgow outcome scale，GOS）[10]評分評估預后情況，總分為1～5 分，分值越高表示預后越好。參照相關研究[11]，本研究將GOS 評分≥4分判定為預后良好，≤3分判定為預后不良。

1.6 觀察指標①ACI 患者的中醫證型分布情況；②不同中醫證型ACI 患者一般資料（包括性別、年齡、發病至入院時間、體質量指數、吸煙史、飲酒史、糖尿病、高血壓、冠心病等）、血清IL-6、CTRP3 及IL-6/CTRP3 水平和美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分的差異；③不同中醫證型ACI患者的預后情況；④不同預后患者治療前血清IL-6、CTRP3及IL-6/CTRP3水平。

1.7 統計方法應用SPSS 22.0統計軟件進行數據的統計分析。計數資料以率或構成比描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法；計量資料以均數±標準差（±s）描述，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩組間比較采用SNK-q檢驗，兩組間比較采用t檢驗。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析治療前血清IL-6、CTRP3 及IL-6/CTRP3 水平在預測ACI 預后不良的價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1ACI患者中醫證型分布情況350例ACI患者中醫證型以風痰阻絡證為主，共126 例（36.00%），其他依次為風火上擾證81 例（占23.14%）、陰虛風動證65 例（占18.57%）、氣虛血瘀證45 例（占12.86%）、肝腎虧虛證33例（占9.43%）。結果見圖1。

圖1 急性腦梗死（ACI）患者的中醫證型分布情況Figure 1 Distribution of TCM syndrome types in patients with acute cerebral infarction（ACI）

2.2 不同中醫證型患者一般資料、血清指標及NIHSS評分情況表1 結果顯示：不同中醫證型ACI患者的性別、年齡、發病至入院時間、體質量指數、吸煙史、飲酒史、糖尿病、高血壓、冠心病、NIHSS 評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；不同中醫證型ACI 患者的血清IL-6、CTRP3 及IL-6/CTRP3 水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.001），其中，血清IL-6 水平由高到低依次為風火上擾證＞氣虛血瘀證、風痰阻絡證、陰虛風動證＞肝腎虧虛證（P＜0.05），血清CTRP3水平由低到高依次為風火上擾證＜氣虛血瘀證＜風痰阻絡證、陰虛風動證＜肝腎虧虛證（P＜0.05），血清IL-6/CTRP3 水平由高到低依次為風火上擾證＞氣虛血瘀證＞風痰阻絡證＞陰虛風動證＞肝腎虧虛證（P＜0.05）。

表1 不同中醫證型急性腦梗死（ACI）患者一般資料、血清指標及NIHSS評分情況Table 1 General information，serum indicators and NIHSS scores of acute cerebral infarction（ACI）patients with different TCM syndrome typs（±s）

表1 不同中醫證型急性腦梗死（ACI）患者一般資料、血清指標及NIHSS評分情況Table 1 General information，serum indicators and NIHSS scores of acute cerebral infarction（ACI）patients with different TCM syndrome typs（±s）

注：①P＜0.05，與風火上擾證比較；②P＜0.05，與肝腎虧虛證比較；③P＜0.05，與氣虛血瘀證比較；④P＜0.05，與陰虛風動證比較

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2.3 不同中醫證型患者預后情況表2結果顯示：350 例ACI 患者治療30 d 后，預后良好290 例，預后不良60 例，不同中醫證型患者預后情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 不同中醫證型急性腦梗死（ACI）患者預后情況Table 2 Prognosis of acute cerebral infarction（ACI）patients with different TCM syndrome types[例（%）]

2.4 不同預后患者治療前血清IL-6、CTRP3及IL-6/CTRP3水平比較表3 結果顯示：預后良好患者治療前血清IL-6、IL-6/CTRP3 水平較預后不良患者低，血清CTRP3 水平較預后不良患者高，差異均有統計學意義（P＜0.001）。

表3 不同預后急性腦梗死（ACI）患者治療前血清IL-6、CTRP3及IL-6/CTRP3水平比較Table 3 Comparison of pre-treatment serum IL-6，CTRP3 and IL-6/CTRP3 levels in acute cerebral infarction（ACI）patients with good or poor prognosis（±s）

表3 不同預后急性腦梗死（ACI）患者治療前血清IL-6、CTRP3及IL-6/CTRP3水平比較Table 3 Comparison of pre-treatment serum IL-6，CTRP3 and IL-6/CTRP3 levels in acute cerebral infarction（ACI）patients with good or poor prognosis（±s）

注：①P＜0.001，與預后不良患者比較

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2.5 血清IL-6、CTRP3及IL-6/CTRP3水平對ACI預后不良的預測價值以預后不良患者為陽性樣本，預后良好患者為陰性樣本，繪制治療前血清IL-6、CTRP3 及IL-6/CTRP3 水平預測ACI 預后不良的ROC 曲線。結果顯示，各指標預測的曲線下面積（AUC）分別為0.715、0.758、0.852，其中IL-6/CTRP3 預測AUC 最大，預測敏感度、特異度分別為68.33%、93.79%。結果見圖2、表4。

表4 血清IL-6、CTRP3及IL-6/CTRP3水平對急性腦梗死（ACI）預后不良的預測價值Table 4 Predictive value of serum IL-6，CTRP3 and IL-6/CTRP3 levels for poor prognosis in acute cerebral infarction（ACI）patients

圖2 血清IL-6、CTRP3及IL-6/CTRP3水平預測急性腦梗死（ACI）預后不良的ROC曲線Figure 2 ROC curves of serum IL-6，CTRP3 and IL-6/CTRP3 levels for predicting poor prognosis in acute cerebral infarction（ACI）patients

3 討論

中醫學認為，急性腦梗死（ACI）為本虛標實之證，其病機主要為肝腎失調，氣血逆亂，上犯于腦，而致使腦脈痹阻[12]。“風”“火”“痰”“瘀”“虛”是ACI 患病的五大要素，據此可對ACI 進行辨證分型，從而指導臨床治療。本研究結果顯示：ACI患者主要中醫證型以風痰阻絡證為主，共126 例（占36.00%），其他依次為風火上擾證81 例（占23.14%）、陰虛風動證65 例（占18.57%）、氣虛血瘀證45 例（占12.86%）、肝腎虧虛證33 例（占9.43%），與國內相關研究[13]結果基本一致。劉迅等[14]的研究結果也提示風痰阻絡證是ACI 患者的主要中醫證型，其他依次為氣虛血瘀證、風火上攻證、陰虛風動證、痰熱腑實證；次要中醫證型占比與本研究結果存在一定差異，造成差異的原因不排除由于樣本量較少而導致研究結果有所偏倚，也有可能與研究對象的年齡、生活環境等不同有關。

相關研究[15-16]指出，ACI 是由小血管阻塞、局部嚴重炎癥反應等因素共同作用引起，且ACI發病后引起的炎癥反應是導致神經缺損加重的重要原因，白細胞介素6（IL-6）等炎癥因子水平隨著疾病嚴重程度加重而升高。C1q腫瘤壞死因子相關蛋白3（CTRP3）是近年新發現的細胞因子，具有調節ACI心腦血管系統代謝和炎癥反應的作用，其水平升高能抑制炎癥反應，在ACI發病機制中發揮保護作用[17-18]。本研究發現，不同中醫證型ACI 患者的血清IL-6、CTRP3 水平存在明顯差異（P＜0.001），其中，風火上擾證患者血清IL-6 水平最高，而血清CTRP3 水平最低，肝腎虧虛證患者血清IL-6 水平最低，但血清CTRP3水平最高。說明血清IL-6、CTRP3水平均與ACI中醫證型有關，且ACI實證的炎癥反應較重，虛證的炎癥反應較輕，與既往研究[7]結果基本一致。雖然血清IL-6、CTRP3 水平與ACI 中醫證型有關，但部分中醫證型患者間血清IL-6、CTRP3水平接近，二者仍不具備評估ACI中醫證型的客觀條件。本研究進一步比較不同中醫證型患者血清IL-6/CTRP3 水平的差異，結果發現風火上擾證、氣虛血瘀證、風痰阻絡證、陰虛風動證、肝腎虧虛證患者的血清IL-6/CTRP3 水平依次降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示血清IL-6/CTRP3 水平可能可以作為ACI 中醫證型的客觀評估指標，從而為中西醫結合治療ACI提供可量化的參考依據。

靜脈溶栓是目前治療ACI的安全可靠方法，臨床應用廣泛，針對處于靜脈溶栓時間窗的患者，首選靜脈溶栓治療[19]。因此，本研究采用靜脈溶栓對ACI進行治療，結果顯示靜脈溶栓治療ACI的療效良好，且不同中醫證型ACI 患者的預后情況接近。由此可見，中醫證型對ACI靜脈溶栓治療效果的影響不大，不同中醫證型ACI患者采用靜脈溶栓治療均可獲得良好短期預后。但也有報道指出，不同中醫證型ACI 患者的預后情況存在明顯差異，中臟腑型ACI 患者死亡風險是中經絡型患者的40.31倍（95%CI：21.74 ～74.75）[20]。這與本研究結果存在一定差異，可能與ACI 的中醫辨證分型方法、治療方法、預后評估時間和評估方法等不同有關。本研究進一步對比分析了不同預后患者治療前血清IL-6、CTRP3、IL-6/CTRP3 水平，結果發現與預后不良患者比較，預后良好患者治療前血清IL-6、IL-6/CTRP3 水平處于較低水平，而血清CTRP3 水平處于較高水平。提示治療前血清IL-6、CTRP3、IL-6/CTRP3 水平與ACI 短期預后有關。基于此，本研究創新性采用ROC 曲線評價治療前各指標預測ACI短期預后不良的價值，結果顯示：血清IL-6、CTRP3 預測的AUC 分別為0.715、0.758，雖具有一定預測效能，但單獨應用預測效能偏低；而血清IL-6/CTRP3 預測的AUC 為0.852，預測敏感度、特異度分別為68.33%、93.79%。由此可見，血清IL-6/CTRP3 水平在預測ACI預后轉歸方面具有一定價值，可為臨床制定個體化治療方案提供一定參考依據。

綜上可知，不同中醫證型ACI 患者血清IL-6/CTRP3 水平存在明顯差異，早期檢測血清IL-6/CTRP3 水平可輔助臨床辨識中醫證型，同時提示其在預測ACI預后轉歸方面具有一定價值。但本研究仍存在一定不足，如未動態監測血清IL-6/CTRP3水平在ACI治療過程中的變化趨勢，也未探討不同中醫辨證治療方案對患者血清IL-6/CTRP3水平的影響，因此，確切的結論還有待未來進一步深入研究來加以證實。