帕金森病患者輕度認知功能障礙與miR-19b-3p、MnSOD、NO/ET-1 水平的相關性

陳徐彬，郭子進，毛平安

帕金森病是一種臨床常見的神經退行性疾病，以運動遲緩、靜止性震顫、姿勢平衡障礙等為主要臨床表現，隨病情進展可能出現認知功能障礙，嚴重影響患者生存質量[1]。現階段，臨床缺乏對帕金森病患者認知功能障礙的早期識別，易延誤治療。因此，積極尋找與帕金森病并發認知功能障礙相關的指標，預測患者認知功能障礙發生狀況，并盡早采取對應干預措施，對改善患者預后有積極意義。微小RNA（miRNA）是一類具有調控基因表達作用的細胞因子，miR-19b-3p 作為微小RNA 家族成員，已被報道與神經元凋亡、炎癥等有關[2]。錳超氧化物歧化酶（MnSOD）是機體重要自由基清除劑，可清楚體內自由基，抑制氧化損傷進程[3]。一氧化氮（NO）、內皮素-1（ET-1）為血管活性物質，二者相互作用，維持血管收縮功能；但當內皮受損時，二者釋放異常，比值平衡紊亂，會誘發一系列應激反應[4]。本文探討miR-19b-3p、MnSOD、NO/ET-1 水平與帕金森病認知功能障礙的關系，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性研究方法，選取2020 年

1 月至2022 年1 月麗水市人民醫院收治的86 例帕金森病患者為研究對象，其中男54 例，女32 例；年齡56 ～74 歲，平均（65.9±4.2）歲；體質量指數19 ～30 kg/m2，平均（25.64±2.16）kg/m2；受教育年限2 ～16 年，平均（7.24±2.73）年。本研究經麗水市人民醫院科研倫理委員會審批通過。

1.2 入組標準 納入標準：（1）符合帕金森病診斷標準[5]；（2）肝腎功能基本正常；（3）依從性良好，能配合完成研究相關項目檢查；（4）患者或家屬簽署知情同意書；（5）年齡50 ～80 歲。排除標準：（1）既往有腦部創傷、腦血管疾病史；（2）合并阿爾茨海默病；（3）合并精神疾病；（4）伴聽力、視力、語言表達障礙；（5）合并血液系統疾病或惡性腫瘤。

1.3 方法

1.3.1 實驗室指標檢測 入院時，采集患者空腹靜脈血5 ml，以3 000 r/min 的轉速離心10 min，取血清，采用實時熒光定量聚合酶鏈式反應（PCR）技術檢測miR-19b-3p 水平，試劑盒購自上海碧云天生物技術有限公司；采用酶聯免疫吸附法檢測MnSOD、NO、ET-1 水平，并計算NO/ET-1 值，試劑盒購自美國R&D 公司。

1.3.2 認知功能評估 采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）[6]評估患者認知功能，該量表包含命名能力（3 分）、定向力（6 分）、語言（3 分）、延遲回憶（5 分）、視空間與執行能力（5 分）、抽象（2 分）、注意力（6 分）7 個維度，總分30 分，若受教育年限≤12 年則加1分，評分越高則認知功能越佳，其中評分＜26 分視為認知功能障礙。

1.4 統計方法 采用SPSS 23.0 統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差表示，兩組比較采用t 檢驗；計數資料比較采用2檢驗；相關性分析采用點二列相關性檢驗；危險因素分析采用Logistic 回歸分析；診斷效能比較采用繪制ROC 曲線分析，曲線下面積（AUC）評價：AUC≤0.50 視為無預測價值，0.50 ＜AUC≤0.70 視為預測價值較低，0.70 ＜AUC≤0.9 視為預測價值中等，AUC ＞0.9 視為預測價值較高。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 輕度認知功能障礙發生狀況 86 例帕金森病患者中發生輕度認知功能障礙31 例，占36.05%。

2.2 認知功能障礙組與認知功能正常組臨床資料比較 兩組年齡、性別、病程、受教育年限等資料差異均無統計學意義（均P ＞0.05）。見表1。

表1 認知功能障礙組與認知功能正常組臨床資料比較

2.3 認知功能障礙組與認知功能正常組實驗室指標比較 認知功能障礙組miR-19b-3p 水平高于認知功能正常組，MnSOD、NO/ET-1 水平低于認知功能正常組（均P ＜0.05）。見表2。

表2 認知功能障礙組與認知功能正常組實驗室指標比較

2.4 miR-19b-3p、MnSOD、NO/ET-1 與帕金森病患者并發認知功能障礙的相關性分析 miR-19b-3p 與帕金森病患者并發認知功能障礙呈正相關（r=0.611，P＜0.05）；MnSOD、NO/ET-1 與帕金森病患者并發認知功能障礙呈負相關（r=-0.579、-0.674，均P＜0.05）。

2.5 帕金森病患者并發認知功能障礙的危險因素將miR-19b-3p、MnSOD、NO/ET-1 作為自變量（均為連續變量），帕金森病患者認知功能障礙發生情況作為因變量（認知功能障礙=1，認知功能正常=0），經logistic 回歸分析顯示，miR-19b-3p 可能是帕金森病患者并發認知功能障礙的危險因素（OR ＞1，P ＜0.05），MnSOD、NO/ET-1 是保護因素（OR ＜1，均P＜0.05），見表3。

表3 帕金森病患者并發認知功能障礙危險因素的logistic 回歸分析

2.6 miR-19b-3p、MnSOD、NO/ET-1 預測帕金森病患者并發認知功能障礙的價值分析 將miR-19b-3p、MnSOD、NO/ET-1 作為檢驗變量，將帕金森病患者認知功能狀況作為狀態變量（認知功能障礙=1，認知功能正常=0）繪制ROC曲線，結果顯示，miR-19b-3p、MnSOD、NO/ET-1 預測帕金森病并發認知功能障礙的AUC 均＞0.8，具有一定預測價值，見圖1。

圖1 miR-19b-3p、MnSOD、NO/ET-1 預測帕金森病患者并發認知功能障礙的ROC 曲線

3 討論

認知功能障礙在帕金森病患者中較為常見，有研究指出，30%～60%的帕金森病患者伴有不同程度認知功能障礙[7]。現階段，臨床關于帕金森病認知功能障礙的病因學機制尚未完全闡明，可能與乙酰膽堿、多巴胺等神經遞質失衡及神經病理學改變有關。目前尚無有效干預措施逆轉帕金森病認知功能障礙，早期發現并采用相關干預措施延緩病情進展是關鍵。

神經組織中miRNA 種類豐富、組織特異性明顯，當miRNA 異常表達時，可破壞相應特異性蛋白表達平衡，并在神經系統疾病中發揮重要作用[8]。在生物體系中MnSOD 是抗氧化酶的重要組成部分，具有抗氧化作用，能夠催化超氧陰離子自由基生成過氧化氫和氧，減輕自由基對細胞的損傷[9]。NO 屬舒血管物質，ET-1 屬強縮血管物質，兩種物質存在拮抗作用，當血管內皮受損時，二者變化程度并不一致，因此，NO/ET-1 比值更加能夠反映血管內皮受損情況[10]。本研究結果顯示，認知功能障礙組miR-19b-3p 水平高于認知功能正常組，MnSOD、NO/ET-1 水平低于認知功能正常組（均P ＜0.05），這提示三項指標與帕金森病認知功能障礙存在明顯相關性。且Logistic 回歸分析結果顯示，miR-19b-3p可能是帕金森病患者并發認知功能障礙的危險因素；MnSOD、NO/ET-1 是保護因素。相關研究指出，在神經母細胞瘤中，miR-19b-3p 能夠負性調節-分泌酶表達，而-分泌酶能夠阻礙細胞生成蛋白激酶A，影響記憶功能，此外，-分泌酶還可能參與腦小血管損傷，降低患者認知功能，miR-19b-3p 可能通過干預-分泌酶表達來改善患者認知功能。MnSOD 對多巴胺能神經元具有保護作用，能夠促進神經元再生，改善患者認知狀況；該物質還能夠減弱海馬神經元應激作用，改善學習能力與記憶能力，進而提升認知功能。NO 可通過舒張腦部血管，改善腦部血流灌注，還能夠抑制內皮細胞、單核細胞黏附，起到保護血管內皮的作用；ET-1 在機體發生氧化應激反映時會大量分泌，能夠作用于神經細胞，刺激興奮性氨基酸釋放，導致鈣內流，引起細胞凋亡；ET-1 還可促進花生四烯酸代謝致使大量氧自由基產生，并加重炎癥反應，引起腦損傷。NO/ET-1 比值高，則表明血管內皮受損程度較輕，患者認知狀況也較好。

綜上所述，帕金森病患者輕度認知功能障礙與miR-19b-3p、MnSOD、NO/ET-1 密切相關，臨床應早期識別上述指標，為預測患者認知功能障礙提供參考依據。