臨床試驗設計的新型方案概述

王瑞平 李斌

摘 要 近年來，隨著分子生物學和臨床研究技術的進步，疾病的診療進入精準醫(yī)學時代。診療技術的進步為廣大病患帶來疾病治愈福音的同時，新型藥物和治療技術的研發(fā)也對臨床試驗設計提出了更高的要求，傳統(tǒng)的臨床試驗設計方案已無法滿足新型診療技術研發(fā)需求。因此，在臨床研究方法學領域出現(xiàn)了一些新型設計，促使臨床試驗設計逐步向高效和精準的方向發(fā)展。本文介紹“無縫設計”“籃式設計”“傘式設計”“主方案設計”“富集設計”“生物標志物分層設計”等新型臨床試驗設計方案，為研究者今后開展臨床研究提供參考。

關鍵詞 臨床試驗設計 無縫設計 傘式設計 籃式設計 主方案設計 富集設計 生物標志物分層設計

中圖分類號：R-3 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2023）09-0053-05

引用本文 王瑞平， 李斌. 臨床試驗設計的新型方案概述[J]. 上海醫(yī)藥， 2023， 44（9）： 53-57.

基金項目：上海市衛(wèi)生健康委員會衛(wèi)生行業(yè)臨床研究專項（202240371）；上海申康醫(yī)院發(fā)展中第二輪促進市級醫(yī)院臨床技能與臨床創(chuàng)新三年行動計劃——研究型醫(yī)師創(chuàng)新轉(zhuǎn)化能力培訓項目（SHDC2022CRS053）；上海市皮膚病醫(yī)院引進人才科研基金項目（2021KYQD01）；上海人才發(fā)展基金資助項目（2021SHRCFZ01）；上海市醫(yī)院協(xié)會醫(yī)院管理研究基金項目（X2022117）；中國醫(yī)療裝備協(xié)會科研項目（LCIIT-2022-03）；上海麥色IIT臨床研究項目（LCIIT-2022-09）；上海申康醫(yī)院發(fā)展中心（局級）管理課題（2021SKMR-18）

Novel protocols for clinical trial design

WANG Ruiping， LI Bin

（Clinical Research & Innovation Center， Shanghai Skin Disease Hospital， Shanghai 200443， China）

ABSTRACT In recent years， with the advancement of molecular biology and clinical research technology， the treatment of diseases has entered the era of precision medicine. While these advances in treatment technology have brought cures to patients， the development of new drugs and therapeutic technologies has also placed greater demands on clinical trial design， and traditional clinical trial design protocols are no longer able to meet the demands of new treatment technology development. As a result， new designs have emerged in the field of clinical research methodology， leading to the development of efficient and precise clinical trial designs. The new clinical trial design options such as “seamless design”， “basket design”， “umbrella design”， “master design”， “enrichment design” and “biomarker stratification design” were introduced， so as to provide reference for researchers to conduct clinical studies in the future.

KEY WORDS clinical trial design； seamless design； umbrella design； basket design； master design； enrichment design； biomarker stratification design

隨著分子生物學、醫(yī)學檢測技術和臨床研究技術的進步，針對危重疑難疾病的臨床診斷和藥物研發(fā)飛速發(fā)展。近年來，疾病的診斷和治療逐步走進精準醫(yī)學時代，例如腫瘤藥物治療，已從過去相對單一粗放式的放療或化療，逐步走向靶向治療、免疫治療等共存時代。診療技術的進步為廣大患者帶來疾病治愈福音的同時，新型藥物和治療技術的研發(fā)也對臨床試驗設計提出了更高的要求，傳統(tǒng)的臨床試驗研究設計方案已無法滿足新型診療技術研發(fā)需求[1]。因此，近年來在臨床研究方法學領域出現(xiàn)了一些新型設計，促使臨床試驗設計逐步向高效和精準的方向發(fā)展。本文以新型藥物研發(fā)為切入口，介紹近年來進入臨床研究的“無縫設計”“籃式設計”“傘式設計”“主方案設計”“富集設計”“生物標志物分層設計”等新型臨床試驗設計方案，為研究者今后開展臨床研究提供參考。

1 Ⅰ期臨床試驗方案

傳統(tǒng)意義上來講，Ⅰ期臨床藥物試驗主要目的是確認最大耐受劑量或最佳生物效應劑量，同時為后續(xù)的Ⅱ期臨床研究推薦劑量。近年來，為快速達成藥物研發(fā)的主要目的，越來越多的新型Ⅰ期臨床試驗設計方案問世。Ⅰ期藥物臨床試驗的研究方法可分為3大類：①基于規(guī)則/算法的設計，包括傳統(tǒng)的“3+3”藥物臨床試驗設計、加速滴定設計及藥理學指導劑量爬坡方法設計等；②基于模型的設計，包括連續(xù)重評估方法設計、控制過量用藥的劑量遞增方法設計等；③基于模型輔助的設計，包括貝葉斯最優(yōu)區(qū)間設計、改進的毒性概率區(qū)間設計、mTPI-2設計、Keyboard設計、“i3+3”設計等[2]。傳統(tǒng)的“3+3”藥物臨床試驗設計是在假設藥物效應和毒性隨劑量增加而增加的條件下進行劑量增減。由于不能按臨床需要變化、獲得最大耐受劑量（maximum tolerated dose， MTD）準確偏差值，可能會導致在指導后續(xù)Ⅱ期臨床試驗時，又由于劑量不足而不能顯現(xiàn)應有的療效。為克服傳統(tǒng)的“3+3”藥物臨床試驗缺陷，便產(chǎn)生了加速滴定設計，其主要特點為快速的初始劑量遞增并允許對同一受試者進行劑量遞增，有助于減少接受低劑量治療的受試者數(shù)量并能加快研究進度。藥理引導的劑量遞增設計可實時測量每位患者的藥動學數(shù)據(jù)以確定隨后的劑量水平，只要血藥濃度-時間的曲線下面積未達預先定義水平，就按每劑量一個患者進行劑量爬坡，劑量增量通常為100%，而一旦達到目標血藥濃度-時間曲線下面積或發(fā)生劑量限制毒性反應，劑量爬坡方法就切換為傳統(tǒng)的“3+3”藥物臨床試驗設計。基于模型輔助設計和基于模型設計的臨床試驗方案具有相似的準確性，但更為簡單易用。這類方法的特點是劑量增減的規(guī)則類似于傳統(tǒng)的“3+3”藥物臨床試驗設計，但是規(guī)則的制定則基于統(tǒng)計模型的估計。因此，其相較于傳統(tǒng)的“3+3”藥物臨床試驗設計具有更好的統(tǒng)計特性和適用性。

2 無縫設計的臨床試驗方案

近年來，新型藥物研發(fā)面臨著加速推進臨床試驗研究進度的需求，以在較短時間內(nèi)得到相對確切同時滿足統(tǒng)計學要求的研究結(jié)論，滿足患者迫切的臨床需求。然而，既往的確證性的Ⅲ期臨床試驗方案大多數(shù)須提供生存獲益的療效數(shù)據(jù)，研究周期較長，造成部分療效好的藥物或治療方法無法早期用于患者而使其獲益。在此背景下，“無縫設計”逐步取代傳統(tǒng)的三階段藥物研發(fā)模式，成為加快獲得研究結(jié)論的重要路徑。例如，2015年上市的奧希替尼研發(fā)團隊通過無縫Ⅰ/Ⅱ期設計，在Ⅰ期劑量爬坡觀察安全性的同時觀察治療有效性（Ⅱ期），同時開展人群分層防止無效人群對結(jié)果的稀釋，最后在2年時間內(nèi)基于411例晚期非小細胞肺癌患者的2項單臂研究結(jié)果數(shù)據(jù)獲得美國FDA的批準，節(jié)約了研發(fā)的周期。此外，在應用無縫Ⅱ/Ⅲ期設計消除Ⅱ期和Ⅲ期之間的空白期時，既可采用“推斷無縫設計”在主要分析中納入Ⅱ期試驗受試者，也可以采用“操作無縫設計”，將Ⅱ期試驗的受試者排除在主要分析之外。“推斷無縫設計”須根據(jù)適應性的性質(zhì)和假設檢驗策略作出相應的調(diào)整，而“操作無縫設計”則無須對Ⅰ類錯誤的控制進行多重性調(diào)整。近年來，新藥研發(fā)模式也發(fā)生了巨大變革，使用擴展隊列早期臨床無縫試驗設計，即通過動態(tài)處理數(shù)據(jù)、隊列擴展等方法，將傳統(tǒng)的分期試驗（Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期）壓縮成單一的連續(xù)試驗，以實現(xiàn)傳統(tǒng)多個分期試驗所需實現(xiàn)的目標，從而有助于提高研發(fā)效率、降低試驗成本、縮短臨床開發(fā)總時間。應強調(diào)的是，無縫設計并非只有優(yōu)點，相對于傳統(tǒng)分期設計，無縫設計方案無論是對研發(fā)還是對監(jiān)管都提出了更為嚴格的要求，同時因試驗快速推進帶來的受試者倫理風險控制也須得到充分的考量。為更好地控制含有多個擴展隊列的無縫試驗的風險，增加擴展隊列試驗的安全性，美國FDA指南對申辦方提出了4項建議：①監(jiān)測和報告研究過程安全問題；②建立獨立的安全評估委員會或獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會；③研發(fā)團隊與倫理審查委員會保持一致的溝通；④定期更新知情同意書。

3 籃式設計的臨床試驗方案

近年來，隨著分子生物學技術的飛速發(fā)展，人類對疾病表型的認識不斷深入，因此對疾病的治療也逐漸步入基于分子表型的精準診療時代。精準醫(yī)學不斷發(fā)展，人類對疾病的認知則逐步精細化，例如過去根據(jù)發(fā)病部位和形態(tài)病理確定患者罹患某一種腫瘤，目前可被分割為數(shù)十種腫瘤；而過去不同種類的腫瘤，目前根據(jù)其分子生物學特征被劃分為同一類腫瘤。傳統(tǒng)的臨床試驗設計是一個臨床試驗方案僅在單一疾病人群中進行一兩個藥物或方案的試驗。但大量涌現(xiàn)的疾病亞群存在研發(fā)速度上的局限性，尤其對于那些亞群患者數(shù)量較少的疾病就顯得尤為滯后，須大量篩選患者和智能試驗設計才能有效利用資源。在此背景下，籃式設計方案應運而生。

籃式設計旨在評估一種藥物治療具有同一種生物學特征的不同疾病類型的臨床效果，每一個子方案都針對一種或多種傳統(tǒng)疾病類型。如圖1所示，籃式設計包括“無對照的籃式研究”和“同期隨機對照的籃式研究”2種類型。籃式設計類似于中醫(yī)學的“異病同治”理念，即用相同的治療方案對發(fā)病機理相同的不同疾病進行統(tǒng)一治療。須說明的是，這里所提及的“異病”是基于傳統(tǒng)的按照發(fā)病部位和形態(tài)病理所作的診斷，籃式設計只是形象說法，其背后的實質(zhì)是精準醫(yī)學理念的臨床實踐。籃式設計的一個重要優(yōu)勢是“共享”，通過“異病同治”理念提高效率，加快藥物開發(fā)速度。若按照傳統(tǒng)臨床試驗方案，每個疾病亞型都要進行一次獨立篩選，重復篩選將延緩患者入組的速度，患者甚至可能因為疾病的進展而失去了進入試驗的機會。另外，籃式設計將搭建一個獨立的框架或平臺，其信息化系統(tǒng)、數(shù)據(jù)監(jiān)管、毒性評估、療效判定、試驗決策的人員配置等均可做到中心化管理，除了高效外還可提高試驗的質(zhì)量，同質(zhì)化的管理為后續(xù)基于較大樣本進行高質(zhì)量的轉(zhuǎn)化研究提供了強有力的支撐。

4 傘式設計的臨床試驗方案

與籃式設計的臨床試驗方案類似，傘式設計也是在分子生物學技術的飛速發(fā)展，人類對疾病表型的認識不斷深入的背景下出現(xiàn)的一種新型臨床試驗設計方案。傘式設計旨在評估多種藥物針對同一種疾病但不同生物標記物類型患者的治療效果。如圖2所示，傘式設計包括“無對照傘式研究”和“隨機對照傘式研究”2種類型。與籃式試驗類似于“異病同治”不同，傘式設計是“同病異治”的方案設計。同樣，這里的“同病”也是基于傳統(tǒng)按照發(fā)病部位和形態(tài)病理所作的診斷，傘式設計只是形象說法，其背后的實質(zhì)也是精準醫(yī)學理念的臨床實踐。

傘式設計的臨床試驗方案也同樣具有籃式設計的優(yōu)點，包括通過“共享理念”提高研究效率，加快藥物研發(fā)進度。同時，傘式設計也同樣會搭建一個獨立的框架或平臺，其信息化系統(tǒng)、數(shù)據(jù)監(jiān)管、療效判定、試驗決策的人員配置等均可做到中心化管理。此外，傘式設計還具有受試者共享的優(yōu)勢。臨床研究受試者是臨床試驗最重要的資源，在隨機對照臨床試驗設計的子方案采用多個子方案共享一個對照組毫無疑問可以節(jié)約受試者資源，這對于罕見疾病的患者群體尤為重要。目前，依據(jù)治療反應而自適應性調(diào)整的隨機臨床試驗不斷受到關注，其在擁有多個子方案的傘式設計中會享有更大的游刃度。與籃式設計類似，傘式設計中同質(zhì)化的管理也為后續(xù)基于較大樣本進行高質(zhì)量的轉(zhuǎn)化研究提供了強有力的支撐。

5 主方案設計的臨床試驗方案

主方案設計是對傳統(tǒng)籃式和傘式設計的進一步拓展，主要包括2個方法：①把籃式和傘式試驗融合在一起的一體化設計；②從傳統(tǒng)設計的單純研究框架搭建轉(zhuǎn)化成研究平臺的搭建，即所謂的平臺試驗（platform trial），在這個平臺上可添加新的藥物和停止無效藥物，沒有固定的截止時間，具有永久性和動態(tài)性2大特點。主方案設計一般采用貝葉斯等自適應決策規(guī)則確定是否和何時停止具有低成功概率或有副作用的治療方案，以及確定是否或何時將未來成功概率高的治療方案推進研究。對于已有前期研究結(jié)果并具備條件的新藥物或治療方案可新納入平臺；對于已取得成功并獲批適應證的藥物和方案將調(diào)整成為平臺相應子研究對照組。

主方案設計作為臨床試驗設計的重要創(chuàng)新，也存在著一些難點應在實踐中考量。①相比于傳統(tǒng)的臨床試驗，主方案設計所納入的藥物或方案多，涉及的藥品研發(fā)企業(yè)也多，因此如何把這些不同企業(yè)的藥品和資源進行合理整合是一個難題。②主方案設計所涉及的研究藥物、方案，以及在整體研究中所入組患者數(shù)目和患者的異質(zhì)性均會增加，給統(tǒng)計設計和分析也帶來了挑戰(zhàn)。如籃式設計試驗中，雖然入組的是具有同一種生物學特征的人群，但按發(fā)病部位和形態(tài)病理的傳統(tǒng)疾病分類也會對療效產(chǎn)生影響，不合理的對照組參照可能因為疾病的混雜出現(xiàn)統(tǒng)計學效力的稀釋和假高。平臺試驗的動態(tài)性自適應設計和決策的統(tǒng)計學方法目前還不夠完善，尤其期中分析樣本量較低，可能會導致錯誤結(jié)論。③不同的藥物的毒效應譜不一樣，多數(shù)藥物的納入會使得研究的毒性管理以及須根據(jù)毒性來評估進行方案決策的團隊尤為重要，必須在臨床試驗前根據(jù)前期的研究數(shù)據(jù)慎重考慮，建議盡可能全地納入相關學科的專家，并適時進行調(diào)整。

6 富集設計的臨床試驗方案

在精準醫(yī)學時代，基于個體水平的分子表型測定變得切實可行，越來越多的臨床試驗選擇以生物標志物為驅(qū)動，開展尋找試驗藥物的最佳獲益人群與個性化管理方案。通過有效的生物標志物精準篩選潛在獲益人群，有助于提高臨床試驗的成功率，同時還能避免將獲益可能性小的患者人群暴露于不必要的安全性風險中[3]。在具備合理設計與充足資源保障的前提下，生物標志物驅(qū)動的臨床研究可高效地為患者個性化治療提供證據(jù)（圖3）。

富集設計臨床試驗方案僅針對生物標志物陽性人群進行隨機化分組后，給與干預治療、評估干預方案的療效和安全性。“富集”是指在臨床試驗中根據(jù)受試者的某些特征（如人口學、病理生理學、組織學、基因組學等）精準定義藥物臨床試驗潛在的獲益最大化目標人群。廣義上，富集策略主要是指隨機對照臨床試驗中用于選擇最有可能獲益的受試者的方法，但也可擴展到使用外部對照的單臂試驗。常見的以生物標志物驅(qū)動的富集策略包括預后型富集、預測型富集、復合型富集和適應性富集等，研究者可根據(jù)臨床試驗關注的主要問題選擇合適策略。

①預后型富集是通過對預后生物標志物的識別，入選更容易出現(xiàn)預后結(jié)局或疾病進展的人群，該策略可增加試驗的絕對效應。預后因素的判斷只須通過看無治療或在對照組治療下，生物標志物陽性與陰性患者發(fā)生終點事件的風險是否有差別。②預測型富集則是根據(jù)疾病特征選擇對試驗藥物最可能有應答的受試者以提高試驗效率，該策略既可增加試驗的絕對效應，也可增加相對效應，能以較小的樣本量獲得較高的檢驗效能。預測因素的判斷須通過比較生物標志物陽性人群中的藥物療效與生物標志物陰性人群中的藥物療效之間的差異。值得注意的是，預后型與預測型并不是絕對的，某研究中是預后型的因素在其他研究中也可以作為預測型出現(xiàn)。③復合型富集是指同時使用多個生物標志物（例如綜合評分的形式）以減少受試者異質(zhì)性來提高試驗效率的策略。④適應性富集則是按照預先設定的計劃，在保證試驗合理性和完整性前提下，根據(jù)試驗期中分析結(jié)果對目標人群進行適應性調(diào)整，例如改變?nèi)虢M標準或僅納入一個生物標志物亞組的受試者等。

富集設計針對生物標志物陽性人群可以高效地提供獲益風險證據(jù)，一般所需的樣本量也較小。然而，值得注意的是，采用富集設計還應考慮以下幾個關鍵問題：①生物標志物檢測的靈敏度和特異度，應該對選擇高風險或?qū)υ囼炈幬镉袘鸬氖茉囌呔哂休^高的靈敏度，同時對鑒別低風險或?qū)υ囼炈幬餆o應答的受試者有較高的特異度。當生物標志物檢測準確性不夠時，假陰性會導致入組效率較低，假陽性又會稀釋研究療效。②試驗結(jié)果在生物學上是否具有可解釋性或可重現(xiàn)性，以及臨床實踐中的可推廣性。③研究結(jié)果的適用性與外推性是富集策略的主要問題，當存在生物標志物檢測閾值不確定時，可以考慮入組更寬泛的陽性人群，然后基于不同檢測閾值進一步做分層隨機。④富集設計不能進一步探索生物標志物的預測性，為了克服這個局限性，實際上有些試驗采取了更靈活的設計形式，比如同時設計一個陰性人群的獨立隊列，在不影響主要隊列分析的情況下，提供進一步探索生物標志物的預后和預測性以及藥物在陰性人群中的獲益風險比的可能性。

7 生物標志物分層設計的臨床試驗方案

生物標志物分層臨床試驗設計也是在精準醫(yī)學時代基于生物標志物進行分層后再開展隨機化分組，實際是針對全人群的隨機化試驗方案（圖4）。同樣，生物標記物分層設計通過有效的生物標志物精準篩選潛在獲益人群。在具備合理設計與充足資源保障的前提下，生物標志物分層設計臨床研究可高效地為患者個性化治療提供證據(jù)。須注意的是，當存在多個生物標志物時，一項試驗也可以組合不同的基本設計，比如針對一個生物標志物進行富集，針對另一個生物標志物進行所有人群隨機并分層。

生物標志物分層設計的臨床試驗方案中，根據(jù)功能特點不同，與藥物研發(fā)相關的生物標志物可分為多個類型，包括診斷性、預后性、預測性、藥效學、安全性和監(jiān)測性生物標志物。其中，預后性生物標志物常常在臨床試驗中被用作分層因素，可以區(qū)分未接受治療干預下診斷相同但自然進程不同的患者人群。在對照研究中利用預后性生物標志物可以降低受試者的異質(zhì)性和混雜因素對試驗結(jié)果的干擾，減少組間偏倚，提高結(jié)果可靠性。對于前期已有充分的基礎研究數(shù)據(jù)支持但未經(jīng)臨床驗證的預測性生物標志物，通常不建議僅在生物標志物陽性患者中開展新藥試驗，而建議將生物標志物作為分層因素同時納入陽性與陰性患者人群進行研究。當生物標志物檢測不成熟時，入組全人群可以支持針對不同生物標志物檢測方法和閾值的探索性分析。但是，當生物標志物陽性率較低或陰性人群獲益非常有限時，試驗效率也會低，通常需要更大的樣本量和更大的全人群檢測成本。

生物標志物分層設計經(jīng)常會涉及主要研究終點是陽性亞組還是整體人群的多重性問題[4]。當設計以陽性亞組作為主要研究終點之一或關鍵次要終點，并且設計了足夠的樣本量，研究結(jié)果有足夠把握度證明生物標志物陽性亞組人群能夠從新藥治療中顯著獲益，則該研究結(jié)果可基于生物標志物支持批準試驗藥物在陽性亞組人群中的適應證。值得注意的是，設計多個主要研究終點時，還應考慮合適的策略保證整體Ⅰ類錯誤a不增加，可以采取平行策略對Ⅰ類錯誤進行拆分、回收或采取固定次序序貫檢驗策略。臨床研究實踐發(fā)現(xiàn)，常見的先檢驗生物標志物陽性人群再檢驗生物標志物陰性人群或全人群的序貫策略不一定是最優(yōu)選擇，生物標志物的陽性率、檢測準確性以及公司投資風險的判斷等都可能是統(tǒng)計分析決策的考量點之一。當采用固定次序檢驗策略時，第一層檢驗的效度對整體研究是否成功至關重要。如果生物標志物檢測陽性率低，那就不適合作為第一層進行設計，因為研究檢驗效能既受療效影響，也受事件數(shù)/樣本量的影響，所以相同隨訪時長下生物標志物陽性亞組不一定有更高的檢驗效能。

參考文獻

[1] 王瑞平， 肇暉， 李斌. 隨機對照臨床試驗設計要點和規(guī)范[J]. 上海醫(yī)藥， 2022， 43（7）： 72-77.

[2] 王瑞平， 李斌. 臨床研究理論規(guī)范和實踐[M]. 上海： 上海科學技術出版社， 2023.

[3] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心. 藥物臨床試驗富集策略與設計指導原則（試行）[EB/ OL]. （2020-12-31）[2023-03-01]. https：//www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage？zdyzI dCODE=dae0b296a6ca491b977434b1ad220936.

[4] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心. 藥物臨床試驗多重性問題指導原則（試行）[EB/OL]. （2020-12-31）[2023-03-01]. https：//www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage？zdyzIdCODE=7e708c2bed01197927a864f3c3e8c972.