他汀類藥物與腦微出血相關性的Meta分析

尚文璇, 耿新宇, 張靖雯, 李俐濤

腦微出血(cerebral microbleed,CMB)是一種隱匿的出血性微血管病變,是小面積的局灶性含鐵血黃素沉積,表明先前血液從受損的小血管外滲。研究發現,基線CMBs以劑量依賴的方式獨立增加腦出血的風險。腦微出血的病因很多。高血壓相關的微血管病,被認為是繼發于未控制的高血壓的病理表現,如微動脈瘤形成、增生性小動脈硬化等,微動脈瘤的血液滲漏導致CMB。腦淀粉樣血管病(CAA)是小至中等皮質和軟腦膜小動脈受影響,對皮質CMB的易感性增加。SWI是評估CMB的首選方法,因為它比GRE和T2加權序列敏感得多[1]。微出血的存在與TIA后卒中風險增加、缺血性卒中、腦出血、血管內再灌注治療后不良結局及死亡風險相關[2～6]。HMG-CO還原酶抑制劑(他汀類藥物)是一種降脂藥物,廣泛用于心血管事件的一級和二級預防。他汀類藥物對纖溶機制和凝血機制的多效作用被認為是腦出血風險增加的原因[7]。然而有相關研究證實,腦出血的風險隨著血脂水平的升高而下降,同時提示使用他汀類藥物可能與腦出血風險的下降相關[8,9]。關于他汀類藥物與腦微出血的關系仍存在爭議。我們試圖探索他汀類藥物與腦微出血的關系,因此我們對關于他汀類藥物與腦微出血的隨機對照研究進行了系統回顧和薈萃分析,提供了CMBs存在是否與使用他汀類藥物相關聯的估計。

1 資料與方法

1.1 檢索網站與檢索策略 計算機信息檢索中國知網、萬方數據庫、維普中文期刊服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫、臨床試驗注冊中心、PubMed、The Cochrane Library、EMBASE。英文檢索以“Cerebral microbleed”“Cerebral microhemorrhage”“Microbleed”“microhemorrhage”“Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors”“HMG-CoA Reductase Inhibitor”“Statin”“HMG-CoA Statins”“lipid lowering drug”“randomized controlled trial”“randomized” “placebo”為檢索詞。中文檢索以“腦微出血”和“他汀”為主題詞和自由詞(腦微出血灶、腦微出血病變、腦內微出血、CMB、CMBs、他汀類、他汀類藥物、他汀干預、他汀類調脂藥、隨機、隨機對照、rct、RCT)相結合進行檢索。

檢索時限為2016年1月1日-2022年10月12日。檢索流程見圖1。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 研究類型 國內外發表的有關他汀類藥物與腦微出血的隨機對照研究,無論是否采用盲法,語種限定為中文和英文。

1.2.2 研究對象 經臨床MRI、CT等檢查確診,均符合缺血性腦卒中并CMBs的患者。

1.2.3 干預措施 對照組采用基礎治療,包含調整血壓、血糖、抗血小板聚集、營養神經等,同時防止應用調脂藥物。試驗組在對照組基礎上加用阿托伐他汀鈣治療,阿托伐他汀鈣劑量20 mg/d,療程為3～6個月。

1.2.4 結局指標 主要結局指標:(1)腦微出血病灶數量;(2)治療有效率。

1.2.5 排除標準 (1)所有沒有提供他汀類藥物治療與CMBs存在相關性信息的病例研究報告;(2)病例樣本量<60例;(3)重復發表、綜述、系統評價、動物實驗、會議紀要等;(4)無法獲取原始數據;(5)非RCT研究。

1.3 數據提取 首先剔除重復、綜述、評論等文獻完成初篩,依照納入和排除標準,排除不合格文獻,再閱讀全文,提取數據,包括:第一作者、發表時間、試驗組人數與對照組人數、結局指標。

納入Meta分析文獻共7篇[10～16],其基本特征見表1。其中6篇干預周期為6個月,1篇干預周期為3個月。各臨床研究療效見表2。

1.4 納入文獻的質量評價 在納入文獻的質量方法學評估中(見圖2),有4篇文獻為低度偏倚風險,質量較高,有2篇文獻為中度偏倚風險,有1篇文獻采用盲法,但未明確盲法對象,在圖2中達標為“+”,未達標為“-”,不確定為“?”。圖3是方法學評估各項條目的占比統計圖。表3參考改良Jadad量表進行評分,其中5篇總分達到4分,為高質量研究,有2篇總分為3分,為低質量研究。

圖1 文獻檢索流程圖

2 Meta分析結果

2.1 合成分析 選擇比值比(OR)和95%置信區間(95%CI)為效應量進行Meta分析,結果顯示(見圖4),Q檢驗的P=0.998>0.1,I2=0.0%<50%,提示本次研究選擇的文獻之間沒有異質性,因此選用固定效應模型進行Meta分析。由圖4可知,7個研究匯總的OR值為2.41,95%的置信區間為1.78～3.25,具有統計學意義。Z=5.73,P<0.05,提示常規治療聯合阿托伐他汀鈣治療的療效顯著優于單純常規治療的療效。

2.2 敏感性分析 敏感性分析用來作為判斷研究結果的穩定性和可靠性,對納入的文獻依照順序進行剔出后,結果應無明顯差異。如圖5所示,0.88對應的垂直實線表示總的效應量,左右2條垂直實線表示總效應量95%CI值的上下限(0.58,1.18),每個研究對應的橫線表示刪減該研究后剩余研究的合并效應量及95%CI值的范圍。從圖中可以清晰看到,本次研究的結果穩定性較好,使其更具說服力。

2.3 偏倚檢驗 運用Egger法檢驗其發表性偏倚,本研究的7篇文獻描述了單純常規治療與常規治療聯合阿托伐他汀鈣對腦微出血灶的影響。Egger法對發表偏倚的檢測統計量為截距a對應的t值和P值,及其95%CI值是否包含0來判斷是否有發表偏倚。若截距a對應P<0.05或95%CI值不包含0,則表明有發表偏倚;反之,證實無發表偏倚。如圖6所示,小樣本研究基本對稱,其檢驗結果也顯示:t=2.52,P=0.053>0.05,95%CI-0.052～5.24,不具有統計學意義,因此,不存在發表偏倚。

表2 各臨床研究療效

類別:“+”達標、“-”未達標、“?”文章未明確說明。

圖3 本研究文獻質量評價各項占比圖

表3 改良Jadad量表評分

圖4 他汀類干預組與對照組對腦微出血影響的Meta分析

圖5 metaninf命令完成的敏感性分析

圖6 Egger法檢驗發表偏倚

3 討 論

腦微出血是指在SWI序列上表現為直徑<10 mm、圓形或類圓形、信號均勻的微小低信號病灶,排除血管間隙、小血管橫斷面流空影及基底節區鈣化或鐵的沉積灶[17]。腦微出血發病隱匿,多數以缺血性腦卒中就診而被發現。一項Meta分析結果顯示:腦微出血與認知功能方面的各項指標:MOCA總分、視空間執行力、命名、記憶力、注意力、語言功能、抽象思維、定向力均有統計學意義[18]。他汀類藥物能否延緩、減輕甚至消除腦微出血灶,預防腦微出血的發生,仍然存在爭議。他汀類藥物阻斷膽固醇合成的限速步驟,其中3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMCG)通過酶HMGCR轉化為甲羥戊酸。然而,膽固醇生物合成途徑也參與多酚的合成、泛醌(輔酶Q10)的產生以及異戊二烯化過程。這是一種重要的轉錄后蛋白質修飾。甲羥戊酸途徑的其他下游產物的產生減少可能解釋這些藥物的其他作用,包括有益的和有害的。降低膽固醇水平是他汀類藥物的主要治療效果[19]。

一項大型研究提供的新數據表明他汀類藥物治療可以降低ICH的風險[20]。一篇2018年發表在Neurology上的全國型隊列研究結果表明隨著阿托伐他汀等效日劑量的增加,ICH的粗發病率以劑量反應方式下降。在一項招募了來自中國10個不同地區的大型前瞻性研究中證實低密度脂蛋白膽固醇水平與較低的IS風險相關。并且對ICH與降低LDL-C相關風險的擔憂可能阻礙了他汀類藥物在中國的更廣泛使用[21]。一項探討血脂水平對急性腦梗死(ACI)后出血性轉化(HT)及預后的影響的病例對照研究,結果顯示大面積梗死面積(OR=12.178,95%CI5.390～27.516,P<0.001)是長期不良結局的獨立危險因素,而低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是保護因子(OR=0.538,95%CI0.300～0.964,P=0.037)。正常LDL-C水平每降低1 mmol/L,不良結局的風險就會增加46.2%[22]。

迄今為止,關于他汀類藥物對腦微出血的影響尚未達成共識。本研究主要針對缺血性腦卒中并腦微出血的患者,在常規治療基礎上加用阿托伐他汀鈣20 mg,1/d,療程為3～6個月,證實了常規治療基礎上加用阿托伐他汀鈣,可以使腦微出血灶減輕甚至消失,但目前機制仍未明確。本研究也存在一定的局限性:(1)RCT研究的詳細標準性有待加強,部分研究未闡述隨機數列產生方法,不注重盲法在RCT中的地位,Jadad評分不高;(2)各納入RCT研究的樣本量相對偏小,缺乏大樣本研究的支撐。(3)研究的隨訪時間較短、且缺乏國外相關研究數據,存在一定的局限性,故結論需與相關臨床研究結果進行比較解讀。下一步可考慮擴充納入標準,增補觀察性研究相關文獻,區分阿托伐他汀鈣片的不同使用劑量及服用時間,延長輔助治療及觀測周期,納入更多多中心、大樣本、高質量的RCT研究來進一步驗證。