血清UA、non-HDL-C及COR與腦卒中后抑郁發生及發展的相關性研究

袁少勇, 張麗君, 萬雪梅, 趙明媚

我國腦卒中的發病率逐年增長,腦卒中會對患者的神經功能造成嚴重損傷,使得腦卒中患者有較高的致殘率,對患者的日常生活造成嚴重影響[1]。腦卒中后抑郁是腦卒中較為常見的并發癥之一,目前對腦卒中后抑郁的發病機制缺乏了解,因此對腦卒中后抑郁缺乏有效的治療手段[2]。尿酸(uric acid,UA)是嘌呤物質代謝的終產物,是反映機體嘌呤代謝情況和腎臟功能的重要指標[3],研究報道顯示血清UA水平升高與腦卒中的發生存在一定相關性,高血清UA腦卒中患者預后較差[4]。非高密度脂蛋白膽固醇(non-high-density lipopro-tein cholesterol,non-HDL-C)是指總膽固醇(total cholesterol,TC)中除去高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoproteincholesterol,HDL-C)的部分,主要包括中間密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein,IDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)和超低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein,VLDL)等致動脈粥樣硬化顆粒[5,6],在腦卒中預后預測和評估中具有較高的臨床價值[7]。皮質醇(cortisol,COR)屬于糖皮質激素,主要分布于腎上腺皮質,能夠促進機體的糖代謝功能[8]。研究報道顯示腦卒中患者體內COR水平異常升高,并且可以作為腦卒中發生發展的重要指標[9]。本研究對2017年4月-2019年4月期間我院診治的150例腦卒中患者進行臨床研究,以此探討血清UA、non-HDL-C及COR與腦卒中有抑郁的發生及發展的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年4月-2022年4月期間我院診治的150例腦卒中患者進行臨床研究,患者入院后進行漢密頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)評估,總分<7分患者納入非抑郁組,共86例。總分≥7分患者納入抑郁組,共64例。同時抑郁組患者根據HAMD評分進一步分為28例輕度抑郁組(7≤HAMD評分<17分)、24例中度抑郁組(17≤HAMD評分<24分)和12例重度抑郁組(HAMD評分≥24分)。納入標準:(1)入組患者均符合腦卒中的臨床診斷標準;(2)患者為首次發病;(3)既往無神經疾病史。排除標準:(1)患者意識模糊,無法進行交流;(2)嚴重癡呆患者;(3)失語癥患者;(4)合并除抑郁和焦慮之外的精神疾病患者。患者入院后均與院方簽署知情同意書,臨床研究開展經過我院倫理委員會審核通過。

1.2 血清UA、non-HDL-C及COR水平檢測 抽取患者空腹靜脈血3 ml,室溫靜置30 min后,6000 rpm離心15 min,將上清液轉移至另一潔凈試管中,封口后凍存于-80 ℃。待所有患者的血清樣本采集完成后統一進行血清學指標檢測。血清UA檢測采用磷鎢酸比色法,采用UA檢測試劑盒(北京雷根生物技術有限公司,貨號:TC0713,規格:96T)。通過酶聯免疫法檢測血清中TC、HDL-C和COR水平,采用TC檢測試劑盒(上海酶聯生物科技有限公司,貨號:ML-ELISA-0011,規格:96T)、HDL-C檢測試劑盒[上海通蔚生物科技有限公司,貨號:BIO(Tw)-E01(Hu)-03023,規格:96T]和COR檢測試劑盒(上海信裕生物科技有限公司,貨號:xyA462Ge,規格:96T)分別對血清TC、HDL-C和COR水平進行檢測,實驗操作嚴格按照試劑盒使用說明書進行。按照弗洛斯特公式計算non-HDL-C含量,non-HDL-C=TC-(HDL-C)。

1.3 神經功能缺損和生活能力評估 通過美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分對患者的神經功能缺損情況進行評定,總分為42分。0～1分則正常,2～4分之間為輕度缺損,5～15則為中度缺損,16～20分則為中重度缺損,大于20分則為重度神經功能缺損,NIHSS評分越高則表明腦卒中患者的神經功能損傷越嚴重。通過日常生活活動(Activities of Daily Living,ADL)評分對腦卒中患者的生活能力進行評估,項目內容包括做家務、服用藥物、穿衣服、行走、洗澡、上廁所和進食等方面進行綜合評估。總分為100分。0≤ADL評分<20分則為完全依賴,20分≤ADL評分<45分則為重度依賴,45分≤ADL評分<70分則為中度依賴,70分≤ADL評分<100分則為輕度依賴,ADL評分=100分則為完全獨立,ADL評分越高則患者的生活自理能力越強。

2 結 果

2.1 兩組患者的一般資料 非抑郁組患者年齡32～78 歲,平均年齡(56.19±10.82)歲。女性患者37例,男性49例。病程20 d至5個月,平均病程(1.09±0.87)個月。抑郁組患者年齡33～78 歲,平均年齡(56.83±11.26)歲。女性患者27例,男性37例。病程25 d～5個月,平均病程(1.16±0.93)個月。兩組患者在年齡、性別比例和病程等一般資料上差異沒有統計學意義(P>0.05),具有可比性。

2.2 抑郁及非抑郁組患者的血清UA、non-HDL-C及COR水平比較 抑郁組患者的血清UA、non-HDL-C及COR水平明顯高于非抑郁組,組間差異均具有統計學意義(均P<0.05)(見表1)。

表1 抑郁及非抑郁患者的血清UA、non-HDL-C及COR水平比較

2.3 抑郁及非抑郁組患者的NIHSS評分和ADL評分比較 抑郁組患者的NIHSS評分明顯高于非抑郁組患者,而ADL評分明顯低于非抑郁組患者,組間差異均具有統計學意義(均P<0.05)(見表2)。

表2 抑郁及非抑郁組患者的NIHSS評分和ADL評分比較

2.4 不同抑郁程度患者血清UA、non-HDL-C及COR水平比較 重度抑郁組血清UA、non-HDL-C及COR水平明顯高于中度抑郁組和輕度抑郁組(均P<0.05),而中度抑郁組血清UA、non-HDL-C及COR水平明顯高于輕度抑郁組(P<0.05)(見表3)。

表3 不同抑郁程度患者血清UA、non-HDL-C及COR水平比較

2.5 不同抑郁程度患者的NIHSS評分和ADL評分比較 重度抑郁組NIHSS評分明顯高于中度抑郁組和輕度抑郁組(均P<0.05),而中度抑郁組NIHSS評分明顯高于輕度抑郁組(P<0.05)。重度抑郁組ADL評分明顯低于中度抑郁組和輕度抑郁組(均P<0.05),而中度抑郁組ADL評分明顯低于輕度抑郁組(P<0.05)(見表4)。

表4 不同抑郁程度患者的NIHSS評分和ADL評分比較

2.6 血清UA、non-HDL-C及COR水平與NIHSS評分和ADL評分相關性分析 腦卒中抑郁患者NIHSS評分與血清UA、non-HDL-C及COR水平均呈正相關性(均P<0.05),而ADL與血清UA、non-HDL-C及COR水平均呈負相關性(均P<0.05)(見表5、圖1)。

表5 血清UA、non-HDL-C及COR水平與NIHSS評分和ADL評分相關性分析

注:(A)血清UA與NIHSS評分的相關曲線圖;(B)血清UA與ADL評分的相關曲線圖;(C)血清non-HDL-C與NIHSS評分的相關曲線圖;(D)血清non-HDL-C與ADL評分的相關曲線圖;(E)血清COR與NIHSS評分的相關曲線圖;(F)血清COR與ADL評分的相關曲線圖。

3 討 論

腦卒中后抑郁是腦卒中患者的常見并發癥之一,腦卒中后抑郁的發生會對患者的生活質量造成嚴重影響,同時也不利于患者肢體功能的恢復[10]。目前對腦卒中后抑郁的發病機制仍然缺乏了解,文獻報道顯示腦組織氧化應激的產生、腦部血管炎癥反應的發生以及內分泌異常等因素均與腦卒中后抑郁的發生存在相關性[11～13]。為進一步降低腦卒中后抑郁的發生率以及提高腦卒中后抑郁的治療效果,需要對腦卒中后抑郁的發病機制進行深入探究。

血清UA水平升高與腦卒中的發生發展密切相關,并且能夠促進血管炎癥反應的發生[14]。本研究發現抑郁組患者血清UA水平明顯高于非抑郁組,并且隨抑郁程度增加血清UA水平逐漸上升。Guiraud等[15]發現血管炎癥反應的發生與腦卒中后抑郁的發生密切相關,腦卒中后抑郁患者血清C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白細胞介素-6(interleukin 6,IL-6)等炎癥因子水平異常升高。Spiga等[16]發現血清UA能夠促進血管炎癥的發生,UA作用于血管內皮細胞上的糖皮質激素受體蛋白并激活Janus激酶(Janus kinase,JAK)/信號轉導和轉錄活化因子(signal transducer and activator oftranscription 3,STAT3)信號通路,導致細胞釋放大量IL-6和TNF-α等炎癥因子,促進炎癥反應的發生。因此在腦卒中患者體內由于血清中UA水平上升,UA作用于患者腦部血管內皮細胞上的受體蛋白并使其蛋白質構象發生改變,ATP將磷酸基團轉移至受體蛋白上并能夠招募JAK蛋白并使其磷酸化,通過磷酸化級聯反應最終將磷酸基團轉移到STAT3蛋白上,磷酸化修飾的STAT3蛋白能夠形成同源二聚體并進入到細胞核中,通過其轉錄激活結構域結合到IL-6和TNF-α基因的啟動子上并激活IL-6和TNF-α基因轉錄,導致IL-6和TNF-α蛋白合成和分泌增加。分泌的IL-6和TNF-α蛋白進入到血管微環境當中,形成局部腦部血管炎癥反應。腦部血管持續的炎癥反應會阻斷神經元的興奮傳導,最終導致患者抑郁的發生[17]。

Non-HDL-C主要包括IDL-C、LDL-C和VLDL等脂蛋白分子,在腦卒中患者診斷中具有一定臨床價值。本研究發現抑郁組患者血清non-HDL-C水平明顯高于非抑郁組,并且隨抑郁程度增加血清non-HDL-C水平逐漸上升。Leónreyes等[18]發現non-HDL-C參與氧化應激的過程,并且是心腦血管疾病的風險因子,non-HDL-C所引起的氧化應激的發生是導致心腦血管疾病發生的影響因素。Liu等[19]發現non-HDL-C等脂蛋白能夠被氧化修飾,使得蛋白質功能缺失或下降,導致體內脂質代謝紊亂。因此,在腦卒中患者中由于non-HDL-C水平升高會導致氧化修飾狀態的non-HDL-C水平也隨之升高。氧化修飾后的non-HDL-C的脂質運輸功能受到抑制,導致腦部血管的脂質代謝出現紊亂并引發氧化應激的發生。氧化應激發生過程中會產生大量的氧自由基對神經元細胞造成嚴重損傷,從而造成神經元細胞的死亡和功能異常,導致神經傳輸受阻,患者最終出現抑郁癥狀。

COR由腎上腺皮質分泌產生,在糖類代謝中發揮重要作用。本研究發現抑郁組患者血清COR水平明顯高于非抑郁組,并且隨抑郁程度增加血清COR水平逐漸上升。Osborne等[20]發現COR和性激素等激素分子能夠通過血腦屏障進入腦組織并促進神經元細胞的細胞周期進程,從而促進神經元細胞分裂。Ennis等[21]發現內分泌失調是阿爾茲海默癥發病的重要影響因素,COR等激素水平的異常升高會抑制神經元細胞的增殖和神經傳導,同時促進神經元細胞的凋亡,導致阿爾茲海默癥的發生。因此在腦卒中患者中血清COR水平異常升高會誘導患者的神經元細胞發生凋亡,導致患者神經興奮傳導功能受阻,進而導致抑郁的發生。本研究進一步發現血清UA、non-HDL-C及COR水平均與患者的NIHSS評分呈正相關,而與ADL評分呈負相關,表明血清UA、non-HDL-C及COR水平與腦卒中后抑郁患者的預后存在一定相關性,在腦卒中后抑郁患者的預后預測和診斷中具有重要的臨床價值。

綜上所述,在腦卒中后抑郁患者中血清UA、non-HDL-C及COR水平明顯升高,并且隨抑郁程度增加而逐漸升高。同時血清UA、non-HDL-C及COR水平與腦卒中后抑郁患者的NIHSS評分和ADL評分存在一定相關性,在腦卒中后抑郁患者的診斷和治療中具有一定臨床價值。