紅花黃色素致急性泛發性發疹性膿皰病一例

趙同心 溫 杰 孟昭影

1河北北方學院研究生院,河北張家口,075000;2河北北方學院附屬第一醫院,河北張家口,075000

臨床資料患者,女,64歲。因“全身起紅斑、小膿皰5天”于2021年10月27日由神經內科轉入皮膚科。患者10天前突發左側肢體無力,伴頭痛頭暈收住神經內科,考慮腦梗死,給予注射用紅花黃色素150 mg靜脈滴注,每日1次,連續5天后,先于腹部出現大片紅斑,其上有白色丘疹、膿皰,隨后皮疹增多擴大,逐漸累及頭皮、頸部、軀干等處,并伴有間斷不規則發熱(37.8℃～39.5℃),全身乏力不適,急轉入皮膚科。既往有高血壓病、頭痛病史5年,現口服苯磺酸氨氯地平片每日5 mg。2年前在我院行膽囊結石手術治療。無銀屑病史,無藥物過敏史,家族中無同類疾病患者。

體格檢查:系統檢查無異常。皮膚科檢查:頭皮、頸部、軀干、四肢,尤其腋窩及腹股溝等皮膚皺褶處見片狀水腫性紅斑,其上密集分布針尖至米粒大黃白色膿皰,部分融合成“膿湖”(圖1、2)。

圖1、2 軀干及四肢彌漫性水腫性紅斑,其上可見針尖大膿皰,部分形成“膿湖” 圖3 表皮海綿水腫,角質層下、棘層上部中性粒細胞膿腫形成,真皮淺層血管及附屬器周圍散在中性粒細胞及淋巴細胞浸潤(HE,×100) 圖4、5 軀干及四肢大部分膿皰干涸,并出現片狀脫皮,部分皮損恢復正常皮膚

實驗室檢查:血常規:白細胞(WBC)19.4×109/L,中性粒細胞百分比(NEUT%)88.7%,淋巴細胞百分比(LYMPH%)5.2%,單核細胞百分比(MONO%)5.6%,嗜酸粒細胞百分比(EO%)0.3%;生化:丙氨酸氨基轉移酶(ALT)47 U/L, C反應蛋白(CRP)146 mg/L;類風濕因子(RF)23 IU/mL,紅細胞沉降率(ESR)45 mm/L;降鈣素原(PCT)0.97 ng/mL,免疫球蛋白M(IgM)0.32 g/L,IgG、IgA、C3c、C4c、ANA等均為正常;組織多肽特異性抗原Dsg1 0.10 RU/mL、Dsg3 1.75 RU/mL、抗BP180 3.27 RU/mL、抗BP230 5.62 RU/mL。取新鮮皮損膿皰兩次進行細菌培養陰性,發熱時做血培養陰性。左大腿伸側皮損組織病理示:表皮海綿水腫,角質層下、棘層上部中性粒細胞膿腫形成,真皮淺層血管及附屬器周圍散在中性粒細胞及淋巴細胞浸潤(圖3)。直接免疫熒光示:IgG、C3、IgM、IgA、Fib均(-)。診斷:急性泛發性發疹性膿皰病。

治療:給予靜滴甲潑尼龍并配合外用復方黃柏液涂劑、復方多粘菌素B軟膏等局部對癥治療,5天后大部分膿皰干涸(圖4),7天后皮疹脫屑(圖5),出院4周后隨訪無復發。

討論急性泛發性發疹性膿皰病(acute generalized ex-anthematous pustulosis,AGEP)由Btylot于1980年首次報道并命名[1],AGEP是一種少見的急性表皮炎癥性壞死,典型臨床特征為水腫性紅斑上的非毛囊性無菌性小膿皰,所以又叫膿皰性藥疹。它的年發病率為百萬分之五[2],90%是由某種藥物誘發,致病藥物包括β-內酰胺類、羥氯喹、特比萘芬、氟康唑、地爾硫卓等,其中以抗生素最為常見,另外某些生物制劑如COVID-19疫苗、利妥昔單抗等也有報道[3,4]。其發病機制尚未完全明確,有文獻報道AGEP是一種T細胞介導的疾病,且與IL36RN基因突變有關。近年來隨著祖國中醫藥學發展,中草藥或某些中藥制劑得以推廣應用,因其本身藥理成分復雜,又受到產地、氣候、土壤等自然條件的影響,不同廠家、不同批次的產品質量控制也不可能完全一致,因此常常有藥物不良反應。中成藥引起AGEP的報道也相繼出現,筆者檢索近10年文獻發現,引起AGEP的報道共有7例[5-10],其中注射用血塞通4例、魚腥草注射液、小金丸、人工牛黃甲硝唑膠囊各1例。通過對此類文獻的檢索,還發現引起藥物不良反應的中成藥中以活血化瘀及清熱解毒類最為多見,而不良反應中皮膚及其附屬器的發生率最高。如引起固定性藥疹的有4例[11-14]:牛黃解毒片3例,正天丸1例;引起蕁麻疹性藥疹的有4例[15-18]:銀杏葉提取物注射液、喜炎平注射液、青枯草桿菌二連活菌顆粒、青風藤各1例;引起大皰性表皮松解型藥疹1例為喜炎平注射液所致[19]。引起重癥多形紅斑的有5例[20-24]:注射液血塞通、熱毒寧注射液、清開靈分散片、了哥王片、蟲草洋參膠囊各1例。嚴重者可以引起過敏性休克。據統計[25-35]引起過敏性休克的中成藥有70例,其中紅花注射液占比最多,為13例。近10年文獻發現紅花黃色素導致的藥物不良反應有過敏性紫癜、急性蕁麻疹、皮膚瘙癢等[27,36-40],但并未發現紅花黃色素引起AGEP的相關報道。本例患者靜滴紅花黃色素5天后于腹部出現皮疹,期間未用其他藥物,因此因其致敏高度可疑。

紅花來源于菊科植物紅花的干燥花,經水提、醇沉、過濾、灌封滅菌等多個步驟制備成臨床用藥,為常用的活血化瘀類中藥,具有擴張血管、增加冠脈流量和抗血栓形成等作用。臨床上主要用于閉塞性心腦血管疾病的治療,如冠心病、腦梗死、心絞痛及脈管炎等,對高脂血癥、糖尿病并發癥、類風濕性關節炎等也有輔助治療作用[41]。目前,已從紅花中發現化合物140多種,主要包括黃酮類、生物堿類、聚乙炔類及有機酸類。紅花黃色素(SY)為醌式查耳酮類化合物,是紅花中的主要色素類成分,也是主要生物活性部位,包括羥基紅花黃色素A(HSYA)、紅花黃色素B(SYB)、脫水紅花黃色素B(ASYB)等一系列水溶性成分。其中 HSYA為主要成分,對熱和光等具有不穩定性[42]。紅花黃色素在體內與糖結合后具有半抗原性質,半抗原與血漿蛋白的氨基締合成更大分子的復合物刺激機體產生免疫應答,導致患者出現超敏反應。本例患者為老年女性,根據藥代動力學特點分析,隨著年齡增加,體內穩態機制調節能力下降,人體對某些藥物的蓄積作用增強,導致過敏反應發生幾率增加且病情較重。另外紅花黃色素中有多種水溶性查爾酮混合物,分子結構中具有酚羥基呈現酸性,可以在堿性溶液中通過成鹽使溶解度增加,故產品說明書建議將0.9%氯化鈉注射液作為溶媒,且150 mg紅花黃色素需用250 mL生理鹽水溶解,滴速不超過每分鐘30滴。本例患者選用100 mL生理鹽水配比,溶媒劑量偏小,使藥物輸注濃度偏高,不溶性微粒形成增加,引發機體不耐受,也可能是導致患者過敏的原因之一[43]。

提醒臨床醫生,對于中藥中成藥,一定要辨證施治,規范使用,杜絕混合、聯合使用,禁止超說明書用藥。尤其對老年人,更需仔細觀察用藥后反應,一旦發現不良反應,立即停用。