中重度特應性皮炎患者應用度普利尤單抗治療后發生風濕性多肌痛一例

楊子靖 潘 萌 趙肖慶

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院皮膚科,上海,200025

臨床資料患者,女,66歲。因“雙肩關節疼痛、全身肌肉酸痛伴晨僵4周”就診。該患者既往因“反復全身多發丘疹伴瘙癢30余年”被診斷為“特應性皮炎”,早期外用糖皮質激素藥膏、口服抗組胺藥治療尚可,后因顏面部出現紅斑、全身皮疹和瘙癢癥狀明顯加重,于2021年6月給予度普利尤單抗治療,首劑600 mg皮下注射,后維持300 mg 每兩周1次皮下注射,期間皮疹明顯消退,瘙癢得到有效緩解,治療16周后改為度普利尤單抗300 mg每3周一次皮下注射,直到第48周末次用藥,瘙癢癥狀控制可,軀干四肢未見明顯皮疹,顏面部仍有輕度紅斑,但較治療初期明顯好轉(圖1)。2022年6月患者出現持續性對稱性雙肩疼痛、全身肌肉酸痛和晨僵,無發熱,病程持續4周以上。患者既往患有糖尿病、一過性高血壓、焦慮障礙個人史。

圖1 1a:患者啟動度普利尤單抗治療初期(第4周)顏面部紅斑圖;1b:患者末次隨訪(啟動度普利尤單抗治療第48周),顏面部紅斑較前明顯減退

體格檢查:雙側肩關節主動外展受限,雙側髖關節、膝關節主動屈曲及伸展輕度受限,四肢肌力、肌張力正常;雙上肢血壓對稱,聽診未聞及血管雜音;其余系統查體未見明顯異常。皮膚科檢查:顏面部局限性輕度紅斑,無鱗屑增厚(圖1b),全身無銀屑病樣皮疹、束狀發及指甲點狀凹陷等;雙下肢皮膚干燥,脛前區散在色素沉著;余全身未見明顯皮疹。

輔助檢查:血常規、肝腎功能、血脂、空腹血糖均正常。紅細胞沉降率(ESR)48 mm/h↑,C-反應蛋白(CRP)31.16 mg/L↑;抗核抗體(IFA)陽性(1∶80,均質型),補體C3、C4輕度升高。心肌酶譜正常;循環T細胞亞群比例、血清免疫球蛋白均正常,抗ENA抗體、抗Sm抗體、抗RNP/Sm抗體、抗SAA抗體、抗Ro-52抗體、抗SSB抗體、抗SCL-70抗體、抗Jo-1抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗雙鏈DNA IgG抗體、抗心磷脂抗體IgG/IgA、抗中性粒細胞胞漿抗體靶抗原、狼瘡抗凝物、抗環瓜氨酸肽抗體IgG等自身免疫性疾病相關指標均陰性。肌電圖提示該次記錄可見雙上肢姿勢性震顫,頻率8.0～9.0 Hz,拮抗肌收縮形式為同步性。

診斷:風濕性多肌痛、特應性皮炎、糖尿病。治療:停用度普利尤單抗,予以醋酸潑尼松10 mg每日1次,甲氨蝶呤(MTX)10 mg 每周1次治療,輔以補鈣、護胃、降糖,16周后關節疼痛、晨僵癥狀消失,ESR恢復正常(7 mm/h),醋酸潑尼松逐漸減量至5 mg每日1次,MTX劑量維持不變;此外特應性皮炎癥狀控制可,無新發皮損,無明顯瘙癢。目前隨訪中。

討論風濕性多肌痛(polymyalgia rheumatica, PMR)是一種好發于50歲以上患者群體的炎癥性疾病,其臨床特征是累及雙肩、頸部和雙臂近端的疼痛和僵硬,晨起時嚴重,骨盆帶和大腿近端也可能累及。晨僵是PMR的典型臨床表現,至少持續30 min,通常在45～60 min;長時間不活動后僵硬可復發,稱為“膠滯”現象。可有乏力、低熱等系統癥狀。ESR和CRP升高是PMR的特征性表現[1]。

目前已有幾套針對PMR的診斷標準,其中≥ 50歲、典型的雙肩累及、急性期反應物升高為這些標準的共同特點,最新的診斷標準由2012年美國風濕病學會和歐洲抗風濕病聯盟共同提出(表1)[2]。

表1 美國風濕病學會和歐洲抗風濕病聯盟分類標準,2012

PMR主要與老年人血清陰性類風濕關節炎、緩解性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫(RS3PE)、多灶性局部肌肉骨骼病、多發性骨髓瘤、多發性肌炎等存在肌肉骨骼疼痛的疾病相鑒別,特殊的血清抗體、影像學檢查等可以幫助鑒別,對于暫時不能明確鑒別的患者應注意隨訪觀察動態變化。

治療的主要目標是緩解癥狀,目前的主流方案是口服小劑量糖皮質激素作為初始治療,推薦起始劑量為15 mg/d的潑尼松或其他等效劑量藥物,根據患者體重及其他合并癥情況可適當調整劑量,但因缺乏有效隨機對照試驗證據,皮膚科醫生們尚未在具體用藥劑量上達成統一。

本例患者為66歲女性,雙肩疼痛,CRP及ESR升高,晨僵,髖關節活動受限,無類風濕因子或抗環瓜氨酸肽抗體,符合PMR診斷。該患者的主要特點是PMR發生在度普利尤單抗治療特應性皮炎(atopic dermatitis, AD)48周后,考慮與生物制劑治療有關。PMR和AD都是T細胞介導的炎癥性疾病, PMR發病的免疫機制與T輔助(T helper)細胞向Th-17極化增殖有關[3],而AD則是由Th2細胞極化的2型炎癥性為主導的炎癥性疾病[4]。度普利尤單抗作為白介素(IL)-4受體抑制劑,可有效阻斷IL-4、IL-13介導的炎癥通路,在治療中重度特應性皮炎已被諸多臨床研究及真實世界數據證明有較好的療效和安全性[5-10],但是在臨床實踐過程中發現存在相對罕見的免疫漂移事件,全球多項研究報道了患者在度普利尤單抗治療后由Th2細胞主導的AD表型轉換為Th1細胞免疫主導的銀屑病表型[11-14]。“免疫漂移”一詞尚未得到官方定義,相關概念包括Th細胞極化和表型轉換。 Th細胞極化是免疫反應調節的關鍵過程,特定的細胞因子促進Th0分化為各種Th細胞亞群[15]。表型轉換是細胞在多種細胞形態之間轉換的過程[16]。在生物制劑治療炎癥性疾病的語境中,免疫漂移是指患者的臨床表現從原發疾病轉移到以另一種Th亞群免疫反應為主的新炎癥性疾病的現象。

本研究報道了一例AD患者在注射度普利尤單抗后發生PMR的事件。AD和PMR是臨床癥狀上截然不同的兩種疾病,PMR本身甚至沒有皮膚損害表現。但是無論是從流行病學數據還是病理生理過程來看,這兩種疾病之間存在一定的雙向關聯。AD與PMR患病率之間存在顯著相關性,一項基于大樣本量(104,832例AD患者及1,022,435例對照組)的流行病學研究發現,成人AD患者合并自身免疫性疾病的風險顯著高于非AD患者;在性別分層分析中,女性AD患者發生PMR共病的概率顯著增加(優勢比1.32,P<0.01)[17]。基因表達方面,HLA-DRB1基因多態性被認為是與PMR發病存在關聯[3,18],而HLA-DRB1的位點的特定殘端突變與AD的發病及長期病程相關[19];此外AD患者與PMR患者的IL-6細胞因子基因轉錄水平提高[20,21]。免疫機制方面,在PMR發病過程的研究中觀察到Th0細胞向Th17極化的傾向。盡管外周血循環中調節性T細胞(Treg)的抑制行為并沒有被改變,但研究者觀察到PMR患者外周血Treg細胞數量減少,并且Th17與Treg細胞比值產生了顯著變化,向Th17細胞增加應答的方向改變[22,23]。雖然目前度普利尤單抗治療后發生PMR的具體機制尚不清楚,但是我們明確知道AD患者中IL-4的高表達可以負調控Th17細胞[25],且亞裔AD患者的發病過程中本身就存在Th17極化傾向[24],推測度普利尤單抗阻斷IL-4、IL-13介導的信號通路使得Th17細胞及其細胞因子占據相對優勢,從而增加了PMR發生的風險。綜上,AD和PMR的共病概率提升是提示這兩個疾病背后存在相關性的實際證據。AD和PMR在基因表達和免疫機制上存在一定的重疊,部分相似的遺傳特性是下游免疫炎癥反應的遺傳基礎。亞洲老年AD患者本身混雜了較多處于Th軸不同端點的炎癥特征,再加上女性作為AD與PMR共病的危險因素,或許可以引發亞洲老年女性AD患者在經過度普利尤單抗壓制Th2優勢炎癥通路治療后的免疫漂移現象。

值得一提的是,在本中心接受度普利尤單抗治療的中重度AD患者中,我們還觀察到一例62歲女性患者用藥后出現雙肩及雙膝關節疼痛的事件,但是ESR、CRP指標正常,該患者的關節疼痛癥狀與用藥時間密切相關,每次停藥后癥狀即可快速得到完全緩解。雖然該患者暫不符合PMR的診斷,但由于停藥與癥狀緩解密切相關,我們認為其關節疼痛是由于度普利尤單抗治療所導致的不良反應,側面證明IL-4R抑制劑可能會引起下游免疫通路的平衡變化,產生關節炎相關的炎癥反應。

本例患者為老年女性,中重度AD患者,在度普利尤單抗治療后第48周出現雙肩關節疼痛、全身肌肉酸痛伴晨僵,持續4周以上,ESR、CRP升高,實驗室檢查排除了類風濕性關節炎、多發性肌炎等,小劑量糖皮質激素及細胞毒性藥物治療后明顯好轉,考慮PMR,可能是生物制劑度普利尤單抗治療后的免疫漂移現象。