深部熱療對中晚期肺癌患者預后及放射性肺炎的影響

烏博莉，韓曉，何春芳

寶雞市第二人民醫院腫瘤科，陜西 寶雞 721000

肺癌是呼吸系統中較常見的一種病情較為嚴重的腫瘤。肺癌發展至中晚期時，病灶會相對較大，相比早期肺癌治療難度也大大增加[1]。中晚期肺癌基本無法進行徹底的病灶切除，需要通過放化療來進行治療[2]。放療多會對患者造成一定程度的放射性炎癥。放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）不僅存在于肺癌的放療中，在食管癌、乳腺癌中也經常出現[3]。RP 對患者的預后有著不良影響，對患者的生命也有巨大的威脅。熱療是利用熱的生物效應來治療腫瘤，既能提高放化療對腫瘤細胞的殺傷力，又不會增加放化療的并發癥，甚至還可以在一定程度上減少并發癥[4]。深部熱療是將電磁波輻射直達深部組織的一種物理療法[5]。電磁波會促使細胞內的分子發生持久的振動，生成大量的熱，從而達到治療目的[6]。局部組織的溫度持續增加，能夠破壞腫瘤細胞，抑制其生長增殖，并且方便、無創[7-8]。目前，深部熱療在各種中晚期腫瘤的聯合治療中已經得到了廣泛的應用及良好的療效[9]。但關于深部熱療對中晚期肺癌患者預后及RP 的影響，研究報道結果不一。本研究探討深部熱療對中晚期肺癌患者預后及RP 的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月1日至2021年1月1日于寶雞市第二人民醫院行放化療的中晚期肺癌患者的病歷資料。納入標準：①在寶雞市第二人民醫院行病理組織學檢查確診為肺癌，且TNM 分期[10]為Ⅲ～Ⅳ期；②卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分[11]≥60 分；③病歷資料完整。排除標準：①多原發腫瘤；②年齡﹤18 歲；③除接受放療、化療及深部熱療外還采用其他治療手段；④存在放化療、深部熱療禁忌證[12-13]。根據納入、排除標準，共納入62 例中晚期肺癌患者，按治療方法的不同分為對照組和熱療組，每組31 例。對照組采用放化療，熱療組在對照組的基礎上采用深部熱療。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

1.2.1 放療放療儀器為西門子PRIMUS M5794放射治療儀，對患者進行三維調強放療，每次1.8～2.0 Gy，每天1 次，每周5 次，計劃靶區（planning target volume，PTV）劑量為54～66 Gy。

1.2.2 化療多西他賽75 mg/m2，第1 天；順鉑25 mg/m2，第1～3 天；常規水化處理，21 天為1 個周期，共治療2 個周期。兩組患者均行先化療后放療的序貫療法。

1.2.3 深部熱療第1 天放療開始對患者實施第1次深部熱療，采用珠海和佳HG-2000Ⅲ型體外高頻熱療機，加熱溫度維持在42～43 ℃，將熱療探針覆蓋在腫瘤表面的投射區，每次使用100 W 的功率治療60 min，每隔2日治療1 次，10 次為1 個療程，共進行3 個療程的深部熱療。

1.3 隨訪

兩組患者均接受為期1年的隨訪，第1～3 個月每月進行1次隨訪復查，第4～12個月，每3個月進行1次隨訪復查，記錄患者RP發生情況和生存情況。

1.4 觀察指標

①RP 發生情況：0 級，患者本身無任何不適變化；1 級，患者出現輕微的干咳，或者在過度勞累的情況下會出現呼吸困難的現象；2 級，患者咳嗽的時間持久，需采用麻醉類的鎮咳藥物進行治療，稍微運動就會出現呼吸困難的現象，但在患者安靜狀態下或者休息時不會出現呼吸不暢；3 級，患者出現重度咳嗽，采用麻醉類的鎮咳藥物進行治療無效，或患者安靜狀態下或者休息時出現呼吸困難/臨床或影像學檢查顯示有急性RP/需要進行間斷的氧氣吸入或可能需要激素類藥物治療；4級，嚴重的呼吸功能受損，需要持續的氧氣吸入或輔助呼吸機；5 級，對患者有致命性的傷害。RP 發生率=（1級+2 級+3 級+4 級+5 級）例數/總例數×100%[14]。②生活質量：采用KPS 評分評估兩組患者的生活質量。③白細胞降低發生情況：根據世界衛生組織（WHO）制定的《抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度標準》[14]進行評價，0度，白細胞≥4.0×1.09/L；Ⅰ度，白細胞（3.0～3.9）×109/L；Ⅱ度，白細胞（2.0～2.9）×109/L；Ⅲ度，白細胞（1.0～1.9）×109/L；Ⅳ度，白細胞﹤1.0×109/L。0 度為正常，統計Ⅰ～Ⅳ度例數，計算發生率。④生存情況：隨訪1年，比較兩組患者生存情況。

1.5 統計學分析

采用SPSS 26.0 統計軟件進行數據分析，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank 檢驗；以P﹤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 RP 發生情況的比較

熱療組患者RP 發生率為9.68%（3/31），明顯低于對照組的41.94%（13/31），差異有統計學意義（χ2=8.424，P﹤0.01）。（表2）

表2 兩組患者的RP 發生情況

2.2 生活質量的比較

治療前，兩組患者KPS 評分比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）；治療后，對照組患者KPS 評分較治療前降低，熱療組患者KPS 評分較治療前升高，熱療組患者KPS 評分高于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者KPS 評分的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者KPS 評分的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P<0.05

組別對照組（n=31）熱療組（n=31）治療前66.74±6.71 65.12±6.58治療后64.59±7.94*83.16±8.62*t值P值0.960 0.341 8.822 0.000

2.3 白細胞降低發生情況的比較

熱療組患者白細胞降低發生率為19.35%（6/31），明顯低于對照組的38.71%（12/31），差異有統計學意義（χ2=5.290，P﹤0.01）。（表4）

表4 兩組患者白細胞降低發生情況

2.4 1年生存情況的比較

熱療組患者1年生存率為67.74%，明顯高于對照組的41.94%，差異有統計學意義（χ2=14.624，P=0.000）。（圖1）

圖1 熱療組（n=31）與對照組（n=31）患者的生存曲線

3 討論

中晚期肺癌患者的惡性程度較早期肺癌高，并且預后差，生活質量低，生存期短。中晚期肺癌患者的治療多采取放化療，但放化療會對患者機體產生一定程度的損害，如RP[15-16]，嚴重降低患者生活質量。近年來隨著醫學的發展，研究發現，深部熱療能夠提高放化療療效，且不會增加放化療的不良反應，并能夠幫助患者減少RP 的發生[17]。深部熱療主要是利用物理方法制造出大量熱量，從而對腫瘤細胞發揮殺傷作用，并且產生的熱量可以引起細胞內的蛋白質變性，使細胞內核酸、蛋白質的合成出現障礙，從而造成細胞內環境失調，進而對腫瘤細胞造成殺傷作用[18]。本研究探討深部熱療對中晚期肺癌患者預后及RP 的影響，從而為改善中晚期肺癌的預后及防治RP 提供幫助。

本研究中兩組患者性別、年齡、TNM 分期、病理類型比較，差異均無統計學意義，可以進行后續對比。中晚期肺癌患者的3、5年生存率遠低于早期肺癌患者，早期患者的治療相對簡單，而中晚期肺癌患者由于腫瘤細胞擴散較為嚴重，病灶體積較大，基本無法進行切除，即使切除，復發和轉移的可能性也較大[19]。中晚期肺癌患者放療產生的RP，嚴重降低了患者的生存率。Hohenberger 等[20]研究顯示，深部熱療能夠提高腫瘤患者的生存率。本研究結果顯示，增加深部熱療后，中晚期肺癌患者的1年生存率明顯高于單純放化療的患者，這與上述結論一致。另外，喻瑞等[21]研究顯示，熱療結合放化療組患者的1年總生存期（overall survival，OS）和1年肺癌特異性生存期（lung cancerspecific survival，LCSS）均優于僅放化療組。對于中晚期非小細胞肺癌患者，熱療結合放化療可能是一種潛在的治療方案選擇，特別是對于年齡﹥70 歲的患者。

RP 是肺癌患者在放療過程中常見的并發癥，其中80%的RP 可能引起肺纖維化[22]。深部熱療是一種治療腫瘤的綜合方法，能夠改善病變部位的血液循環，促進病變部位炎性物質的吸收，提高機體的免疫功能。深部熱療能夠促進RP 滲出物的吸收，減少肺癌患者的肺部纖維化面積，減輕急性RP，減少RP 的發生[23]。本研究針對中晚期肺癌患者的RP 發生情況進行研究，結果顯示，行深部熱療的中晚期肺癌患者的RP 發生率明顯低于單純放化療患者，與上述結論相符。

本研究中，行深部熱療的中晚期肺癌患者白細胞降低發生率明顯低于對照組，說明深部熱療能夠減輕不良反應，提高患者耐受性。另外，深部熱療可以直接或間接地導致腫瘤細胞凋亡。在有效控制腫瘤細胞生長后，腫瘤細胞活力和轉移率顯著下降，同時也減少了腫瘤細胞轉移所引起的多種并發癥，有利于改善患者的生活質量和預后[24]。本研究中，行深部熱療的中晚期肺癌患者的KPS評分明顯提高。Yang 等[25]研究報道，熱療不但可以很好地控制和殺傷非小細胞肺癌患者的腫瘤細胞，而且還可以提高T 細胞、巨噬細胞的活性，促進免疫應答，改善患者的生活質量。

綜上所述，深部熱療能夠提高中晚期肺癌患者的1年生存率，降低RP 及白細胞降低的發生率，改善患者生活質量，可以廣泛應用于臨床。