透明質酸在瘢痕防治中的研究進展

楊鈔茗

【摘 要】瘢痕因機體受到外傷，諸如燒傷、創傷、擦挫傷等后愈合所形成，表現為獨特的外形及病理學改變。傷口愈合過程伴隨著瘢痕的產生，瘢痕增生會對外觀及功能產生嚴重不良影響，特別是燒傷、燙傷及嚴重外傷后所形成的瘢痕，會給患者帶來巨大的肉體和精神痛苦。透明質酸是一種生物大分子，在介導組織修復過程中具有多方面的作用，在傷口愈合的炎癥激活、肉芽形成、再上皮化過程3個階段都有參與。近年來，透明質酸作為一種防治瘢痕的新方法已被廣泛應用于臨床，本文將透明質酸對瘢痕的防治機制及臨床應用進行綜述，以期為相關臨床工作提供一定參考。

【關鍵詞】透明質酸；傷口愈合；增生性瘢痕；瘢痕疙瘩

中圖分類號：R619+.6 文獻標識碼：A 文章編號：1004-4949（2023）09-0191-04

Research Progress of Hyaluronic Acid in Scar Prevention and Treatment

YANG Chao-ming1， 2

（1.Graduate School of North Sichuan Medical College， Nanchong 637000， Sichuan， China； 2.Department of Burn Plastic and Aesthetic Surgery， Nanchong Central Hospital， Nanchong 637000， Sichuan， China）

【Abstract】Scar is formed by the healing of the body after trauma， such as burns， trauma， abrasions， etc.， showing unique appearance and pathological changes. The process of wound healing is accompanied by the generation of scars. Scar hyperplasia can have serious adverse effects on appearance and function， especially the scars formed after burns， scalds and severe trauma， which will bring huge physical and mental pain to patients. Hyaluronic acid is a kind of biological macromolecules， which plays a variety of roles in mediating tissue repair process. It is involved in three stages of wound healing ： inflammatory activation， granulation formation and re-epithelialization. In recent years， hyaluronic acid has been widely used in clinical practice as a new method to prevent and treat scars. This article reviews the mechanism and clinical application of hyaluronic acid in the prevention and treatment of scars， in order to provide some reference for related clinical work.

【Key words】Hyaluronic acid； Wound healing； Hypertrophic scar； Keloid

瘢痕（scar）是手術切口、炎癥、燒傷或外傷后的傷口愈合等形成的結果，在易感人群中，瘢痕會出現凸起、發紅和僵硬，引起瘙癢、疼痛以及感染，甚至出現嚴重的外觀和功能上的問題[1]。一般的創傷修復主要經歷炎癥期、增殖期以及重塑期3個時期，各階段相互摻雜滲透，在創傷修復的每一個階段中，瘢痕也在持續增生，其最主要的病理特征是細胞外基質沉積過度。瘢痕的發生率極高，全球每年有約1億人由于各種原因形成瘢痕[2]，其中一部分會出現異常增生，導致增生性瘢痕及瘢痕疙瘩的形成，使患者承受身體及心理上的雙重痛苦。雖然臨床針對瘢痕的治療方式很多，但效果卻仍不盡人意，近些年隨著學者們對瘢痕問題的關注，越來越多的治療手段出現。透明質（hyaluronic acid）是一種物理化學性質特殊的生物大分子，是細胞外基質的主要碳水化合物成分，存在于皮膚、關節、眼睛和大多數其他器官和組織中。目前已研發出通過交聯、酯化等技術而具有抗粘連性、保濕性、促進傷口愈合、組織植入能力的產品[3]。透明質酸還具有加速炎癥反應、減少膠原重塑等針對瘢痕的治療理論，不僅可以作為一種獨立的通過注射方式的治療，也可以聯合外科手術的應用，對預防和改善瘢痕的效果良好。本文主要對瘢痕形成與分類、透明質酸抑制瘢痕的作用及透明質酸防治瘢痕的臨床應用進行綜述，以期為臨床對瘢痕的防治工作提供一定參考價值。

1 瘢痕的形成機制及分類

1.1 瘢痕的形成機制 傷口愈合包括很多階段，從炎癥期到增生期，再到重塑期，創面愈合的過程伴隨著瘢痕的形成，這一個相互交匯的過程，當皮膚完整性受到破壞時，機體通過血凝塊的形成來防止出血，出血伴隨著膠原蛋白、內皮細胞等的暴露，損傷后的機體從此時便開始修復，血凝塊充當臨時傷口基質后，導致炎癥反應的發生，在受傷后的24～48 h之內，中性粒細胞大量募集，分泌多種細胞因子，吸引和引導各種炎性細胞及成纖維細胞，從而共同形成新的血管，產生膠原合成所必須的生長因子，進而產生細胞外基質（ECM），并從傷口邊緣遷移形成一層覆蓋傷口表面的物質[4]。在受傷后48～96 h，傷口內主要細胞變成了巨噬細胞，通過吞噬的方式對傷口處理，而在受傷后約1周，成纖維細胞、平滑肌細胞及內皮細胞等逐漸浸潤創面，創面被各種上皮細胞所覆蓋，此時巨噬細胞分泌TGF-β1、TGF-β2及TGF-β3等細胞因子，誘導合成更多的膠原蛋白，并在轉化因子的作用下，部分成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞，此時相當于啟動膠原沉積，缺乏基質的傷口在重塑期間被過度增生的膠原替代，這就是瘢痕形成的大致過程。

1.2 瘢痕種類 瘢痕出現不僅會使損傷處失去正常組織的外貌形態，還表現為特定的組織病理學改變。在《國際臨床瘢痕管理推薦意見》中有對瘢痕的詳細分類，但是沒有統一的標準。按照對身體的影響與否，可將瘢痕分為生理性瘢痕與病理性瘢痕。病理性瘢痕超出原始損傷范圍，表現為高于周圍表面皮膚，呈現持續性生長，并伴有瘙癢、疼痛等癥狀，會對患者外觀及功能的產生不良影響。按照瘢痕是否成熟，又可以分為成熟性瘢痕和未成熟性瘢痕。充血、堅硬等是未成熟性瘢痕的特點，包括早期瘢痕、增生性瘢痕及瘢痕疙瘩。成熟性瘢痕表現為灰白色、較柔軟的狀態。按照解剖形態以及病理特點的不同，可以分為萎縮性瘢痕、增生性瘢痕、淺表性瘢痕、瘢痕疙瘩以及瘢痕癌[5]。萎縮性瘢痕表現為瘢痕質硬，表面平坦或者稍高于周圍表面皮膚，瘢痕與皮下組織粘連緊密，呈淡紅色或白色，表皮薄，易破潰。增生性瘢痕表現為皮膚表面條狀或者不規則的腫物，可伴有瘙癢、疼痛等。淺表性瘢痕外觀稍粗糙，時而伴有色素沉著或者色素脫失，一般不伴有功能障礙。瘢痕疙瘩是一種特殊類型瘢痕，其表面往往高于正常皮膚，超過原始損傷范圍，質地硬，彈性差，伴有明顯的瘙癢，生長方式類似腫瘤，又被稱為“蟹足腫”。瘢痕疙瘩又可細分為炎癥型和腫瘤型，前者常常充血伴痛癢癥狀，后者表現為隆起、暗紅，類似腫瘤外形。瘢痕癌又稱為馬喬林潰瘍，是一種低度惡性的皮膚腫瘤，大多是反復感染性瘢痕，由于感染長期存在，創面經久不愈，長期的炎性刺激誘發了瘢痕癌的發生[6]。

2 透明質酸

2.1 概述 透明質酸是由重復的二糖單元制成的聚合物，屬于多糖家族的糖胺聚糖化合物，分子由N-乙酰-D-氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸交替組成，主要分布在結締組織中。透明質酸在化學上是一種具有-COOH和-OH官能團的親水性大分子，在水中的溶解度高，形成高粘性溶液，表現出獨特的粘彈性性質。透明質酸可以形成分子內氫鍵，表現出三維結構，其結構能捕獲水分，并能形成凝膠，所截留的水量約為透明質酸重量的1000倍[7]。透明質酸及其衍生物的主要臨床應用領域由Balazs于2004年定義[8]，局部應用的透明質酸衍生物可刺激新鮮傷口的愈合，也促進靜脈性潰瘍和慢性傷口的愈合過程。通過對透明質酸對傷口愈合過程的影響的大量研究，應用透明質酸可以縮短大鼠的傷口愈合時間，預防瘢痕的產生[9]。在胎兒傷口愈合的過程中，發現透明質酸長時間維持高水平，持續時間長于成人傷口，這可能減少了膠原蛋白的沉積，從而限制了瘢痕的形成[10]。

2.2 透明質酸減少炎性反應 持續炎癥是也是導致組織損傷的原因之一，氧自由基和基質酶是損傷因子，透明質酸對這種類型的損傷的保護作用得到了證實。在炎性損傷過程中，透明質酸表達于細胞外基質中，透明質酸被分解后產生低分子量透明質酸，產生β-防御素，使免疫活性細胞活動受限，角質細胞被激活，降低受創傷的皮膚感染概率，通過Toll樣受體傳導活化和cFOS蛋白傳導的信號傳導途徑實現[11]。創傷時透明質酸加速未分化的間質細胞持續增殖，并向傷口區域遷移，使成纖維細胞分化有序，并自主合成細胞外基質。透明質酸與膠原相互作用后，纖維的直徑由此變得更小?；谕该髻|酸強大的水合能力，透明質酸和纖維蛋白在傷口周圍形成一個分散、有序、富有彈性的膠原結構，使傷口生長愈合后不具有病理瘢痕的特點。透明質酸還能夠抑制單核巨噬細胞、粒細胞等向傷口周圍遷移，減少這些細胞所引起的瘢痕效應。

2.3 減少膠原合成 透明質酸可以減少膠原蛋白的合成，這是胚胎期傷口無瘢痕愈合的重要因素。王強等[12]從胎兔血清中提取出了透明質酸刺激因子，并做了活性鑒定試驗，測定透明質酸刺激因子對正常皮膚及瘢痕成纖維活性和膠原蛋白合成的影響，結果表明，透明質酸刺激因子對正常皮膚和瘢痕組織的成纖維細胞的含量及分化均有抑制作用，抑制了成纖維細胞分化形成膠原纖維，減緩了上皮化過程。通過對脯氨酸和羥脯氨酸等反應膠原基質含量的氨基酸進行檢測，顯示這兩種氨基酸含量均減少，其機制可能是透明質酸刺激因子刺激成纖維細胞產生大量的透明質酸，高濃度的透明質酸是抑制成纖維細胞生成膠原蛋白的主要原因。

2.4 抑制瘢痕形成 胎兒傷口愈合方式主要以無瘢痕式為主，年齡越小，越不容易產生瘢痕，而成人傷口愈合則易產生瘢痕。趙京玉等[13]將透明質酸注射到兔子的皮膚傷口中，然后根據兔子傷口的攣縮率和Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維的表達來評估傷口愈合的最終效果，結果表明，透明質酸能夠增加Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維的表達，降低Ⅰ、Ⅲ型膠原類型之間的比例，從而減少傷口的攣縮程度。在對細胞生長因子的觀察中還發現，TGF-β1和TGF-β3通過調節細胞內蛋白，減輕瘢痕反應，TGF-β1影響著成纖維細胞的遷移和游走，進而調節膠原纖維的生成，它主要是產生纖維化的瘢痕反應，然而透明質酸具有拮抗TGF-β1的作用，進而抑制了α-肌動蛋白的表達和膠原合成，達到抑制瘢痕形成的目的。TGF-β3負責無瘢痕愈合，最終瘢痕形成的多少取決于兩者比例。透明質酸是傷口愈合早期細胞外基質的重要組成部分，對細胞增殖和遷移有重要貢獻。在成人傷口愈合中，透明質酸水平在大約兩周后恢復到基線水平，而在胎兒傷口中，透明質酸水平仍然很高。透明質酸限制了基質的沉積，尤其是膠原的沉積，從而有助于胎兒無瘢痕愈合。透明質酸可能產生了一種類似胎兒皮膚組織的環境，減少了TGF-β1的表達，從而減少成人瘢痕的形成。

3 透明質酸在瘢痕治療中的應用

3.1 萎縮性瘢痕 萎縮性瘢痕是一種常見的瘢痕組織，按其破壞深度和大小又分為冰錐型、箱車型和滾輪型。目前治療方式主要是化學剝脫、磨皮術、射頻、激光手術等等，大多數治療效果有限。利用軟組織填充能夠增加細胞外基質含量，是一種新的治療選擇，適用于治療萎縮性瘢痕。常用的軟組織填充劑有很多，但由于市面上大多數填充劑生物相容性較差，不良反應發生率較高。故臨床上較常使用的材料是透明質酸。透明質酸是一種常用來治療萎縮性痤瘡瘢痕的填充物，組織相容性高，注射用透明質酸可促進真皮中成纖維細胞的膠原形成，改善皮膚質量，同時可增加細胞外基質飽滿度，促進細胞增殖，從而調節膠原纖維的粗細，改善凹陷性瘢痕。陳嵐等[14]運用透明質酸凝膠敷料治療面部萎縮性瘢痕，通過對大量患者的隨訪及觀察，發現患者結痂和脫落時間縮短，瘢痕修復有效率增高，色素沉著、紅斑、水腫、灼熱、滲血以及感染等不良反應的發生率明顯降低。潘永正等[15]研究中還對瘢痕患者的舒適度進行了評價，結果發現，使用透明質酸凝膠敷料的患者舒適度明顯提高，提示透明質酸可能抑制了相關炎性介質對神經末梢的刺激。

3.2 增生性瘢痕 機體受到外傷、燒傷等，傷口愈合后，時常會出現增生性瘢痕，給患者帶來功能和外觀上的問題。Bertheim U等[16]在1994年就觀察到透明質酸在正常真皮乳頭層呈強陽性，而在增生性瘢痕中只表現為狹窄的條狀，在瘢痕疙瘩中含量極少，與胎兒富含透明質酸伴無瘢痕愈合相對。石冰等[17]研究發現，與成年兔相比，胎兔透明質酸含量明顯多，而且在受傷3周內水平持續很高，而成年動物受傷7 d后含量就為零。透明質酸與瘢痕的成熟可能有一定的關系，隨著瘢痕形成時間的延長，透明質酸含量逐漸增多，相應地瘢痕也逐漸成熟，提示在瘢痕形成后，促進透明質酸的增加而抑制其它細胞外基質的合成，可能能夠加快瘢痕組織的成熟過程。龍麗蕓[18]研究發現，將透明質酸聯合CO2點陣激光導入治療增生性瘢痕，可有效改善患者的皮膚色澤、柔軟度、厚度及血管分布，比單獨應用CO2激光治療的效果更好，且并發癥更少，安全性更高。分析原因在于透明質酸可以調節血管通透性、促進傷口愈合，能夠改善激光治療后創面的營養，增強彈性，發揮保濕作用，加強皮膚滲透吸收性能，從而促進創面修復。

3.3 瘢痕疙瘩 瘢痕疙瘩大部分是良性的纖維生長物，膠原蛋白的過度沉積是其主要特點，過度纖維化廣泛出現在傷口周圍甚至超過傷口邊緣，其自身很難消失，手術切除后復發率極高。瘢痕疙瘩的治療方式較多，包括手術、注射糖皮質激素、冷凍療法、放射治療、激光治療等。據報道[19]，透明質酸能夠減少炎癥反應和膠原的過度沉積，使膠原蛋白排列有序，整齊的沉積。Hewedy ES等[20]曾通過臨床實驗發現注射透明質酸可以改善瘢痕疙瘩，還可以聯合手術治療，增強手術治療效果，比單獨應用的效果更好。

4 總結

透明質酸的應用已有多年的歷史，整形外科醫生對其已擁有豐富的經驗。透明質酸使用后不良反應少，安全性高，不僅可微針射頻、皮膚注射，也可以配合手術治療。隨著對瘢痕形成機制的探索研究，以及對透明質酸應用經驗的逐步積累，相信透明質酸能夠成為防治瘢痕的一種新選擇。

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編輯 扶田