中醫(yī)藥聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效觀察

陳盼盼

（鄭州長江中醫(yī)院中醫(yī)婦科，河南 鄭州 450000）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（Recurrent spontaneous abortion，RSA）又稱習(xí)慣性流產(chǎn)，是患者連續(xù)3 次或以上發(fā)生流產(chǎn)的疾病[1]。RSA 發(fā)病原因復(fù)雜多樣，發(fā)病率高。研究表明，染色體異常、子宮解剖結(jié)構(gòu)異常、遺傳因素等均可能引起RSA 發(fā)生，此類RSA 病因明確，仍有部分RSA 患者病因尚不清晰，稱為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（Unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）[2]。當(dāng)前臨床采用保胎治療方案對(duì)URSA 患者進(jìn)行救治，但臨床效果不甚理想。現(xiàn)代研究認(rèn)為，母體免疫系統(tǒng)正常情況下可發(fā)揮保護(hù)體內(nèi)胚胎的作用，有助于妊娠正常進(jìn)行，免疫系統(tǒng)紊亂是URSA 發(fā)生的影響因素之一，URSA 的發(fā)病與母體免疫功能異常存在一定關(guān)系[3]。靜脈注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIG）是治療URSA 的一種主動(dòng)免疫療法，可通過誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答發(fā)揮治療疾病效果，臨床效果存在個(gè)體差異，仍有小部分患者治療效果不佳。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為URSA 屬于“滑胎”范疇，根據(jù)腎主生殖的特點(diǎn)，該病病因包括腎氣虧虛，沖任不固，不能攝血養(yǎng)胎[4]。固腎安胎丸是中藥滋補(bǔ)方劑，有滋陰補(bǔ)腎、固沖安胎之功，對(duì)于中醫(yī)腎陰虛癥有較好的效果[5]。鑒于此，本研究分析在URSA 患者中，固腎安胎丸聯(lián)合應(yīng)用IVIG 的臨床療效，以期為URSA的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月～2021 年1 月醫(yī)院收治的86例URSA 患者作為研究對(duì)象，以雙盲法分為對(duì)照組與聯(lián)合組，各43例。其中對(duì)照組年齡24～41歲，平均31.91±3.97 歲；孕次3～5 次，平均3.93±0.77次。聯(lián)合組年齡25～40 歲，平均31.79±4.12 歲；孕次3～5 次，平均3.88±0.76 次。兩組基礎(chǔ)資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究在開展前已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者本人及家屬自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí)》對(duì)RSA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：3 次或3 次以上在妊娠28 w 前的胎兒丟失，且原因不明；患者夫妻雙方檢查顯示染色體核性均正常；影像學(xué)檢查子宮解剖結(jié)構(gòu)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：原因明確的RSA；存在無法耐受研究所用藥物者；合并心血管疾病及嚴(yán)重的肝、腎功能障礙者；臨床資料缺失者；精神異常不能配合研究者。

1.2 方法

兩組均接受基礎(chǔ)治療：肌注黃體酮注射液（規(guī)格：1 mL：20 mg，山西晉新雙鶴藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字號(hào)：H11022340）20 mL，每周3 次；口服地屈孕酮（規(guī)格：10 mg·片-1，荷蘭Abbott Biologicals B.V.，國藥準(zhǔn)字號(hào)：HJ20170221）1 片，Bid，至妊娠12 w。對(duì)照組接受IVIG（規(guī)格：5%×50 mL，四川遠(yuǎn)大蜀陽藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字號(hào)：S10980026）治療，以5%葡萄糖溶液稀釋2 倍，200 mg·kg-1，滴速1.0 mL·min-1，每4 w 治療一次，持續(xù)至妊娠12 w。聯(lián)合組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上增加口服固腎安胎丸（規(guī)格：6 g·袋-1，北京勃然制藥，國藥準(zhǔn)字號(hào)：Z20030144）1 袋*次-1，Tid，連續(xù)用藥至妊娠12 w。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)癥候積分

參考《中醫(yī)婦科常見病診療指南》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，分別于治療前、治療后對(duì)患者進(jìn)行評(píng)定，包括小腹墜痛、腰膝酸軟、頭暈耳鳴和倦怠乏力等4 個(gè)中醫(yī)癥候，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度由輕到重分別計(jì)0、2、4、6 分，評(píng)分越高證侯越嚴(yán)重[7]。

1.3.2 臨床療效

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，痊愈：患者癥狀完全消失，陰道出血時(shí)間＜5 d，中醫(yī)癥候積分減少≥95.0%，超聲檢查顯示胚胎發(fā)育正常；顯效：患者癥狀顯著改善，陰道出血時(shí)間＜7 d，70.0%≤中醫(yī)癥候積分減少＜95.0%，超聲檢查顯示胚胎發(fā)育正常；有效：患者偶見腹痛、腰酸癥狀，陰道出血時(shí)間＜10 d，30.0%≤中醫(yī)癥候積分減少＜70.0%；無效：治療后癥狀加重或無變化，中醫(yī)癥候積分減少＜30.0%[8]。總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.3 免疫指標(biāo)

抽取患者的外周空腹靜脈血4 mL，3000 rpm離心15 min，留取上層血清，采用酶聯(lián)免疫分析法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-10（Interleukin 10，IL-10）、白細(xì)胞介素-17（Interleukin 17，IL-17）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1）水平。

1.3.4 妊娠結(jié)局

隨訪至患者結(jié)束妊娠，記錄患者妊娠情況，包括活胎分娩、流產(chǎn)、死胎情況，計(jì)算活產(chǎn)率與未活產(chǎn)率。活產(chǎn)率=活胎分娩/總例數(shù)×100%，未活產(chǎn)率=（總例數(shù)-活胎分娩）/總例數(shù)×100%。

1.3.5 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

記錄患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括：頭痛、發(fā)熱、皮疹，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)使用SPSS25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)癥候積分

治療前，兩組小腹墜痛、腰膝酸軟、頭暈耳鳴和倦怠乏力4 項(xiàng)中醫(yī)癥候積分無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組各項(xiàng)中醫(yī)癥候積分均明顯下降（P＜0.05），且聯(lián)合組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組中醫(yī)癥候積分比較（，n=43）

表1 兩組中醫(yī)癥候積分比較（，n=43）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05。

2.2 臨床療效

兩組的治療效果等級(jí)數(shù)據(jù)分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合組的總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組療效比較（例（%），n=43）

2.3 生化指標(biāo)

治療前，兩組IL-17、IL-10、TGF-β1水平無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組IL-17 水平明顯降低，且聯(lián)合組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組IL-10、TGF-β1水平均明顯升高，且聯(lián)合組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組生化指標(biāo)水平比較（，n=43）

表3 兩組生化指標(biāo)水平比較（，n=43）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05。

2.4 妊娠結(jié)局

兩組的妊娠結(jié)局有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），聯(lián)合組活產(chǎn)率高于對(duì)照組，未活產(chǎn)率低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組妊娠結(jié)局比較（例（%），n=43）

2.5 不良反應(yīng)

對(duì)照組頭痛、發(fā)熱、皮疹發(fā)生率分別為4.65%、4.65%、2.33%，聯(lián)合組頭痛、發(fā)熱、皮疹發(fā)生率分別為2.33%、2.33%、2.33%，對(duì)照組總發(fā)生率11.63%，聯(lián)合組總發(fā)生率6.98%，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率無明顯差異（P＞0.05）。

3 討論

URSA 是婦產(chǎn)科常見嚴(yán)重并發(fā)癥，患者流產(chǎn)時(shí)多以陰道出血和腹痛為主要臨床表現(xiàn)[9]。URSA不僅嚴(yán)重傷害患者身心健康，而且為患者家庭及社會(huì)帶來消極影響。臨床尚缺乏治療URSA 的特效藥物，目前西醫(yī)治療多采用孕激素類、免疫增強(qiáng)藥物進(jìn)行保胎治療，雖可快速緩解癥狀，但臨床療效不佳，臨床應(yīng)用受限。近年來中西醫(yī)結(jié)合的綜合治療方案在臨床廣泛應(yīng)用，許多學(xué)者應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療方案治療各種產(chǎn)科疾病，并取得良好療效[10,11]，為URSA 的治療提供了新思路。

本研究采用固腎安胎丸治療URSA，結(jié)果顯示，聯(lián)合組臨床有效率高于對(duì)照組。現(xiàn)代藥理研究表明，固腎安胎丸中菟絲子、黃芩中含有黃酮類成分具有與天然孕酮類似的分子結(jié)構(gòu)，能夠滋養(yǎng)細(xì)胞分泌孕激素，同時(shí)，黃芪中皂苷類成分還可增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力及免疫調(diào)節(jié)能力，促進(jìn)血管修復(fù)[12]。固腎安胎丸中藥物成分之一的續(xù)斷中含有的生物堿類成分可降低子宮對(duì)催產(chǎn)素敏感性，進(jìn)而抑制子宮收縮，可在一定程度從上對(duì)子宮起到保護(hù)作用，為胎兒提供有利的發(fā)育條件，發(fā)揮抗流產(chǎn)作用。張春萍等研究中應(yīng)用固腎安胎丸聯(lián)合西藥治療先兆流產(chǎn)，聯(lián)合用藥臨床療效顯著高于對(duì)照組，證實(shí)固腎安胎丸應(yīng)用的可行性[13]。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎類中藥的抗流產(chǎn)作用主要通過改善子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)，提高母體免疫功能來實(shí)現(xiàn)[14]。本研究中，治療后兩組各項(xiàng)中醫(yī)癥候積分均下降，且聯(lián)合組更低，聯(lián)合組活產(chǎn)率高于對(duì)照組，未活產(chǎn)率低于對(duì)照組，說明在URSA 患者中應(yīng)用固腎安胎丸聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白治療對(duì)于促進(jìn)患者恢復(fù)，提高療效，有顯著的保胎作用。與既往研究結(jié)果一致。在URSA 治療過程中，及時(shí)對(duì)當(dāng)前療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)于治療方案的制定與更改及預(yù)后評(píng)估有重要作用，血清生化標(biāo)志物檢查以易獲取、簡(jiǎn)單方便、經(jīng)濟(jì)實(shí)用的特點(diǎn)成為首選。IL-17 是由淋巴細(xì)胞分泌的一類促炎細(xì)胞因子，通過誘導(dǎo)NF-kB 表達(dá)增加，降低機(jī)體孕激素受體表達(dá)，使孕激素與受體結(jié)合受到抑制，引起胚胎發(fā)育不良，最終導(dǎo)致流產(chǎn)。IL-10、TGF-β1是能夠抑制細(xì)胞免疫炎性反應(yīng)的一類細(xì)胞因子，具有抑制效應(yīng)性T 細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞的功能[15]。因此，IL-1、7IL-10、TGF-β1水平能反映患者免疫功能及當(dāng)前治療效果。本研究中，治療后2 組IL-17 水平均下降，聯(lián)合組水平低于對(duì)照組，IL-10、TGFβ1水平均上升，且聯(lián)合組水平高于對(duì)照組，兩組不良反應(yīng)無差異，證實(shí)在URSA 患者中聯(lián)合應(yīng)用固腎安胎丸與IVIG 較單獨(dú)應(yīng)用免疫球蛋白對(duì)于抑制血清IL-17，促進(jìn)IL-10、TGF-β1水平有及更好的作用，且不增加不良反應(yīng)，安全可靠。

綜上所述，中藥固腎安胎丸聯(lián)合IVIG 可有效患者臨床癥狀，提高療效及母體免疫功能，改善URSA 患者不良妊娠結(jié)局，安全性佳。