高壓氧聯合沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭的臨床研究

喬燕燕

（河南科技大學第一附屬醫院心血管內科，河南 洛陽 471000）

慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）患者保守治療以強心、利尿等常規藥物為主，但治療現狀不佳，應繼續尋找有效的治療方式改善治療效果[1]。沙庫巴曲纈沙坦（Angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）是新型的血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，用于CHF 患者可同時抑制血管緊張素受體及腦啡肽酶生成，增加血液中利鈉肽，進而改善患者的心功能，逆轉心肌重構，延緩CHF 進展[2-3]。但是，ARNI 于2017年在中國上市，上市時間較短，臨床醫師的應用經驗相對較少。高壓氧治療可通過抑制血小板聚集，降低血液粘度，調節血流動力學變化，改善血管內皮功能的方式減輕患者缺血缺氧程度，因此被廣泛用于創傷性顱腦損傷、出血性腦卒中等疾病的治療[4]。研究發現，高壓氧治療對急性心肌梗死患者具有一定的改善作用[5]。但是，目前將高壓氧用于CHF 治療的相關研究較少。而且，高壓氧治療可能對CHF 只起輔助治療作用，需聯合藥物治療。基于此，本研究分析高壓氧聯合ARNI 治療對CHF 患者的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經醫院醫學倫理委員會審核通過，選擇2018年10 月至2020 年12 月醫院112 例CHF 患者，隨機數字表法分為觀察組及對照組（n=56），患者與家屬均簽署同意書。對照組男33 例，女23 例；年齡54-73 歲，平均年齡66.52±6.41 歲；病程1-6 y，平均病程3.06±0.64 y；美國紐約心臟學會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級[6]：Ⅱ級29 例、Ⅲ級19 例、Ⅳ級8 例；美國心臟病學會/美國心臟協會心力衰竭分期[7]：B 期17例、C 期25 例、D 期14 例。觀察組男31 例，女25 例；年齡53-72 歲，平均年齡67.06±6.58 歲；病程1-6 y，平均病程3.46±0.65 y；NHYA 分級：Ⅱ級25 例，Ⅲ級18 例，Ⅳ級12 例；心力衰竭分期：B 期16 例、C 期27 例、D 期13 例。統計學比較兩組一般資料（P＞0.05）。

納入標準：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[8]CHF 診斷標準；NHYA 分級為Ⅱ-Ⅳ級；心力衰竭分期為B、C、D；肝、腎功能正常；認知功能正常。排除標準：合并急性心肌梗死、嚴重心律失常等；合并其他心臟疾病；合并惡性腫瘤或血液系統疾病；合并感染性疾病或心源性休克；對研究所用藥物過敏。

1.2 方法

觀察組實施常規治療+高壓氧聯合ARNI 治療，對照組實施常規治療+ARNI 治療。

1.2.1 常規治療

根據患者實際情況予以降壓、降糖、調血脂等對癥治療，并予以利尿劑、強心劑等藥物治療。

1.2.2 ARNI 治療

口服ARNI（Novartis Pharma Schweiz AG，生產批號：20190211，規格：50 mg）50 mg·次-1，2 次·d-1，連續治療3 m。

1.2.3 高壓氧治療

使用醫用高壓氧艙（煙臺宏遠氧業有限公司，GY3200 型），升壓20 min 使艙內壓達到0.12 mPa，戴面罩穩壓吸氧75 min（氧濃度99.5%），期間間隔5 min 吸艙內空氣，吸氧75 min 后減壓20 min直到恢復常壓，出艙，1 次·d-1，10 次為1 個療程，療程間隔3 d，共治療3 m。

1.4 評價指標

1.4.1 心功能

采用彩色多普勒超聲儀（飛利浦，EPIQ7 型）于治療前、治療3 m 后檢測左心室舒張末期內徑（Left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）、左心室射血分數（Left ventricular ejection fractions，LVEF）、左心室收縮末期內徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）。

1.4.2 心肌損傷

治療前，治療3 m 后采集3 mL 清晨空腹周靜脈血，以3500 r·min-1（離心半徑10 cm）離心5 min 后，取上層血清，采用全自動生化儀（德國羅氏,602 型）測定N 末端B 型利鈉肽原（Nterminal-pro-B-type natriuretic peptide，NT-pro BNP）、心肌肌鈣蛋白I（Cardiac troporlin I，cTnI）水平。

1.4.3 炎癥因子

治療前，治療3 m 后采集3 mL 清晨空腹周靜脈血，4000 r·min-1（離心半徑15 cm）離心10 min，用羅氏診斷產品（上海）有限公司提供試劑盒，以電化學發光法測定白細胞介素 6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis fctor-alpha，TNF-α），以散射比濁法測定C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）。

1.4.4 6 min 步行試驗（6-minute walk test，6MWT）

治療前、治療3 m 后參考6MWT 指南（ATS 2002）[9]進行6MWT。

1.5 統計學方法

采用SPSS25.0 軟件進行數據處理，計數資料用百分比表示，采用χ2檢驗，若期望值＜5，采用連續校正卡方檢驗；等級資料采用秩和檢驗，計量資料均經Shapiro-Wilk 正態性檢驗，正態分布計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗，P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 心功能

與治療前比較兩組LVEDd、LVESD 均降低，其中觀察組降低更明顯（P＜0.05）；與治療前比較兩組LVEF 均升高，其中觀察組升高更顯著（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者心功能指標比較（，n=56）

表1 兩組患者心功能指標比較（，n=56）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與觀察組比較，aP＜0.05。

2.2 心肌損傷

與治療前比較，兩組NT-Pro BNP、cTnI 均降低（P＜0.05），其中觀察組降低更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 兩組心肌損傷標志物比較（，n=56）

表2 兩組心肌損傷標志物比較（，n=56）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與觀察組比較，aP＜0.05。

2.3 炎癥因子

與治療前比較兩組IL-6、CRP、TNF-α 均降低（P＜0.05），其中觀察組降低更顯著（P＜0.05），見表3。

表3 兩組炎癥因子比較（，n=56）

表3 兩組炎癥因子比較（，n=56）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與觀察組比較，aP＜0.05。

2.4 6MWT

與治療前比較，兩組6MWT 均延長（P＜0.05），其中觀察組延長更顯著（P＜0.05），見表4。

表4 兩組6MWT 比較（，n=56）

表4 兩組6MWT 比較（，n=56）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與觀察組比較，aP＜0.05。

3 討論

CHF 患者主要以藥物治療為主，但是，目前仍未達到理想的治療現狀，部分患者在常規藥物治療下病情仍進展，仍會出現氣短、胸悶等情況，造成預后不佳[10-11]。因此，仍需探索有效治療CHF患者的方式，在常規治療的基礎上進一步提升治療效果。

ARNI 是一種復合藥物，近年來逐漸被用于CHF 的治療，能同時抑制血管緊張素受體和腦啡肽酶﹐發揮利尿、利鈉等作用，利于延緩CHF 發展[12]。研究證實，ARNI 能逆轉心肌重構，預防不良心血管事件的發生[13]。高壓氧治療操作簡單，在臨床上應用較為廣泛，適用于各科疾病，能修復創傷、調節免疫，達到輔助治療的作用。對于心血管疾病患者，高壓氧能改善心肺功能，這也有利于延緩CHF 的病情[14]。而且高壓氧治療急性心肌梗死能改善心功能，減輕炎性因子，抑制左心室重塑[15]。本研究聯合ARNI、高壓氧治療CHF患者，發現兩者均可改善患者心功能、心肺功能，且聯合應用效果更佳。分析原因為：ARNI 由沙庫巴曲與纈沙坦按1∶1 配比組成，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，抑制腦啡肽生成，降低腦啡肽對利鈉肽水解作用，增加利鈉肽，從而擴張血管，降低心臟負荷，達到改善心肺功能的作用[16]。高壓氧治療促進血管內皮一氧化氮合成,增加纖維蛋白溶解因子表達，減少細胞間黏附分子，調節血液流變學,減輕血管內皮功能損傷,減緩動脈粥樣硬化，抑制血栓形成，延緩CHF 進展，從而改善心功能[17]。高壓氧治療通過吸入純氧，糾正患者缺血缺氧，促進機體側支循環建立，改善機體組織供氧,從而增強患者心臟儲備功能，提升心肺功能，促進機體運動能力的提升[18]。

CHF 存在心肌損傷，造成心肌結構與功能的改變，增加心肌損傷標志物的分泌；NT-proBNP、cTnI 均為常見的心肌損傷標志物，高水平的NTproBNP、cTnI 提示心肌損傷嚴重[19]。本研究結果顯示，ARNI、高壓氧治療CHF 患者均能減輕心肌損傷且兩者聯合應用效果更明顯。分析原因為：ARNI 中的沙庫巴曲能降解NT-Pro BNP，延緩心肌肥厚進展，逆轉心室重構，減輕心肌損傷。同時，ARNI 還能阻止腎素與醛固酮釋放，減緩心肌纖維化，減輕心肌損傷，改善心室重構，從而降低心肌損傷標志物水平[20]。高壓氧治療通過吸入純氧，提高心肌組織氧分壓，調節心肌能量代謝，改善心肌灌注，糾正心肌組織缺血缺氧，從而減輕心肌損傷，減少心肌損傷標志物[21]。高壓氧治療增加心肌氧供和降低心肌氧耗，調節機體微循環，能抑制心肌缺血缺氧損傷的發展，減輕心肌損傷。

另外，CHF 患者存在內皮細胞損傷、心肌損傷，伴隨炎癥反應。CRP、IL-6、TNF-α 是反映機體炎癥反應程度的重要指標，在CHF 患者中呈高表達[22]。本研究發現，高壓氧聯合ARNI 治療能下調CRP、IL-6、TNF-α 水平，減輕炎癥反應。分析原因為：ARNI 減輕炎癥反應的機制可能與其改善CHF 患者心肺功能、減輕心肌損傷有關。研究[23]證實，ARNI 能減輕炎癥反應，本研究與之相符。高壓氧治療能增加血紅素加氧酶-1、降鈣素基因相關肽的含量，提高血氧含量及心肌組織含氧量，提升抗氧化損傷能力,有效減輕炎癥反應；高壓氧治療能增加心肌組織毛細血管內氧的彌散，改善心肌缺血的耐受性，減少缺血再灌注過程中增加的氧自由基，降低血管內皮受損，從而抑制炎癥反應[24]。

綜上所述，高壓氧聯合ARNI 治療能改善心功能和心肺功能，減輕心肌損傷、炎癥反應。