維A 酸類制劑對皮膚的刺激作用及其影響因素分析

祝霞

（本溪市中心醫院皮膚科，遼寧 本溪 117000）

維A 酸類制劑常用于皮膚疾病的治療，其可影響上皮細胞的增殖、分化，并且可抑制皮脂的分泌，臨床常用于治療銀屑病、痤瘡等[1]。但是維A 酸類制劑易對皮膚產生刺激，這種刺激作用在最初使用時較為嚴重[2，3]，而目前關于維A 酸類制劑對皮膚的刺激作用的影響因素、機制尚未明確?；诖?，本研究旨在探討維A 酸類制劑對皮膚的刺激作用及其影響因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2021 年12 月本院招募的37例受試者。采用隨機方法分為試驗藥受試者和對照藥受試者，其中試驗藥組30 例痤瘡受試者中男2 例、女28 例；年齡23～56 歲，平均年齡（38.62±0.66）歲。對照組7 例健康受試者中男1 例、女6 例；年齡24～55 歲，平均年齡（38.65±0.68）歲。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過，患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 入選標準

納入標準：①受試者身體健康；②能配合完成該研究；③非哺乳期或者妊娠期女性或者男性；④年齡大于18 歲。排除標準：①存在精神障礙患者不配合該次研究或者中途退出的患者；②使用過影響該研究的藥物存在精神障礙患者；③局部皮膚有特應性皮炎、濕疹、銀屑病等皮膚病者使用過影響該研究的藥物；④局部皮膚有特應性皮炎、濕疹、銀屑病等皮膚病者；⑤哺乳期或者妊娠期女性。

1.3 方法

①根據雙盲法將上述受試者分為對照組以及試驗藥組，其中試驗藥組根據藥物不同分為a 組[0.1%阿達帕林凝膠（達芙文）（黑龍江福和制藥集團股份有限公司；國藥準字H20056871，規格：0.1%）]、b 組[0.025%維A 酸霜劑（0.025%維特明）（山東良福制藥有限公司；國藥準字H37023768，規格：0.1%）]、c 組[0.05%維A 酸霜劑（0.05%維特明）（山東良福制藥有限公司；國藥準字H37023768，規格：0.1%）]、d 組[0.025%維A 酸霜劑（0.025%迪維霜）（山東良福制藥有限公司；國藥準字H37023768，規格：0.1%）]、e 組[0.1%維A 酸霜劑（0.1%迪維霜）（山東良福制藥有限公司；國藥準字H37023768，規格：0.1%）]、f 組[0.03%維胺酯乳膏（邦力痤瘡王）（中美天津史克制藥有限公司；國藥準字：H10930064，規格：2%）]6組，藥物均采購于該院藥房。對照組為白凡士林（山東赤兔馬醫療科技有限公司；生產批號：CP2019，規格：50 ml）。各組給藥方法以及受試時間相同。②給藥方法和受試時間：每周每種藥品進行3 次24 h 的斑貼試驗、1 次72 h 的斑貼試驗。觀察3 周。每周前4 天將6 種藥物、對照藥白凡士林分別置于7個鋁制小室內，每個小室內在受試者背部貼上0.2 g藥品，在24 h 后去掉藥物，30 min 后將結果記錄下來，并對受試者的背部情況進行照相保存。每周第5 天進行上述方法，但是觀察時間改為72 h 后（下周的第1 天）。為控制研究變量，每次斑貼試驗需要在同一處皮膚處進行，同時為了避免影響研究結果，在受試期間受試者禁止淋浴、游泳等。

1.4 觀察指標

觀察各組受試者平均累計刺激指數（MC Ⅱ）（C Ⅱ為每個受試者3 周內進行的每個藥的刺激評分之和/評分次數。MC Ⅱ為所有受試者的C Ⅱ之和/受試人數）；局部皮膚反應；不良事件發生情況；維A 酸類制劑對皮膚的刺激作用的單因素分析；維A酸類制劑對皮膚的刺激作用的多因素分析。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件分析處理數據，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，影響因素采用Logistic 多元回歸分析，組間差異比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組平均累計刺激指數比較

b 組平均累計刺激指數高于其他各組（P＜0.05）；e 組平均累計刺激指數高于a 組、f 組、d 組和對照組（P＜0.05）；d 組平均累計刺激指數高于對照組（P＜0.05）；對照組平均累計刺激指數低于f 組、a 組，但與c 組相近（P＞0.05），見表1。

表1 各組平均累計刺激指數（MC Ⅱ）（±s）

表1 各組平均累計刺激指數（MC Ⅱ）（±s）

組別 平均累計刺激指數a 組 0.24±0.15 b 組 0.57±0.25 c 組 0.15±0.05 d 組 0.29±0.18 e 組 0.43±0.20 f 組 0.14±0.07對照組 0.12±0.06

2.2 各組局部皮膚反應情況

b 組在第15 天時出現滲液1 例，第12 天時出現水皰1 例；d 組在第4、5、8、10 天時均出現滲液1 例；f 組在第2、5、9 天時均出現水皰1 例；其他組并未見皮膚反應。

2.3 維A 酸類制劑對試驗藥組皮膚刺激作用的單因素分析

維A 酸類制劑對皮膚的刺激作用中，基質的性質對其并沒有影響作用（P＞0.05），但維A 酸類制劑的劑量、種類、濃度、患者使用時間對皮膚的刺激作用較大（P＜0.05），見表2。

表2 維A 酸類制劑對試驗藥組皮膚刺激作用的單因素分析[n（%）]

2.4 維A 酸類制劑對試驗藥組皮膚刺激作用的多因素分析

以維A 酸類制劑的劑量、種類、濃度、患者使用時間為因變量，經Logistic 多元回歸分析顯示，維A 酸類制劑的劑量、種類、濃度、患者使用時間為影響維A 酸類制劑對皮膚的刺激作用的主要因素，見表3。

表3 維A 酸類制劑對試驗藥組皮膚刺激作用的多因素分析

3 討論

3.1 維A 酸類制劑的常用藥物及其現狀研究

維A 酸類制劑是治療皮膚疾病的常用藥物，包括第一代的維A 酸、異維A 酸、維胺酯，其中口服異維A 酸對于治療痤瘡最為有效[4，5]；第二代的依曲替酸、依曲替酯主要用于治療銀屑病[6]。張大維等[7]研究表明，異維A 酸可以直接殺滅痤瘡丙酸桿菌，其作用機制可能為增加細胞通透性、降低細胞膜電位，從而破壞細菌細胞結構，最終促進其死亡。丁娟等[8]研究表明，清熱散結片聯合異維A 酸軟膠囊、克拉霉素緩釋片治療尋常型痤瘡的臨床效果較為明顯，對于改善患者的痤瘡效果顯著，能夠抑制炎癥反應，降低血清IL-17 水平，改善皮膚病生活質量指數，且不良反應少。

3.2 維A 酸類制劑對皮膚的刺激作用的結果分析

本研究中對于皮膚刺激作用最小的為0.03%維胺酯乳膏（f 組），其在20 天的刺激作用明顯低于0.1%迪維霜（b 組），且組間差異較為明顯（P＜0.05）。并且0.03%維胺酯乳膏（f 組）相比于0.025%迪維霜（e 組）、0.05%維特明（d 組）明顯較小（P＜0.05）。b 組在第15 天時出現滲液1 例，第12 天時出現水皰1 例；d 組在第4、5、8、10 天時均出現滲液1 例；c 組在第2、5、9 天時均出現水皰1 例；其他組并未見皮膚反應，表明使用阿達帕林凝膠的刺激作用不僅小于同樣濃度的第一代的迪維霜，而且也小于濃度低于它的第一代維A 酸類制劑，說明第3 代維A酸類制劑的刺激性相對較小，對于皮膚的安全性相對較高。其作用機制可能為第3 代的阿達帕林在和維A 酸受體結合時是有選擇性的，主要是選擇性地與RARβ 受體結合，也可以選擇性地和RARγ 受體結合，但是第1 代維A 酸可以和RAR 的3 種受體結合。另外，第1 代維A 酸屬于一種長鏈有機酸，但是阿達帕林為一種較為中性的分子，因此其結構存在一定的差異性[9]。同時，維A 酸類制劑對皮膚的刺激作用由于與RARα 受體有關，因此具有特異性。但其一方面通過表皮細胞中的LC、T 淋巴細胞、ICAM-1、E-選擇素等這些炎癥細胞或者因子發揮作用，另一方面通過使細胞的通透性增加、細胞膜電位降低，達到破壞細菌細胞結構的效果，進而促進其死亡。另外，at-RA、RAR 激動劑可以修復老化皮膚、增加Ⅰ和Ⅲ型的膠原蛋白方面的表達，維A 酸受體對于皮膚的刺激作用的機制參與了該過程，并且RAR 在其中起了非常重要的作用[10]。

本研究中通過探討維A 酸類制劑對皮膚的刺激作用的影響因素可知，維A 酸類制劑的劑量、種類、濃度、患者使用時間為影響維A 酸類制劑對皮膚的刺激作用的主要因素。因此，在使用維A 酸類制劑時要嚴格按照說明使用，提高用藥的安全性，減少不良反應的發生[11]。維A 酸類制劑對皮膚的刺激作用的影響因素中的基質的種類并不是其影響因素，說明維A 酸類制劑的刺激作用是維A 酸類制劑本身存在的一種反應，反應的一過性也是維A 酸類制劑自身所決定的，在出現刺激作用時無須停藥，等過段時間會自行消退[12]。

3.3 結論和不足

維A 酸類制劑對皮膚的刺激作用受維A 酸類制劑的劑量、種類、濃度、患者使用時間影響，要合理用藥，減少對皮膚的刺激作用。但是本研究由于探究的時間有限，未進行維A 酸類制劑對皮膚的刺激作用的劑型、不同用藥途徑是否對于皮膚刺激作用存在影響，在今后研究中會重點關注維A 酸類制劑對皮膚的刺激作用的影響因素，從而使研究更加具有全面性。