硼替佐米聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體方案治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)的臨床療效和毒副反應(yīng)

王婷 葉惠 李娟

(漢中市中心醫(yī)院藥劑科,陜西 漢中 723000)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)屬于克隆性漿細(xì)胞惡性腫瘤,漿細(xì)胞在骨髓內(nèi)出現(xiàn)異常增殖,導(dǎo)致骨骼破壞,血液中出現(xiàn)了單克隆免疫球蛋白,尿液中也出現(xiàn)本周蛋白,導(dǎo)致貧血、腎功能衰竭[1]。目前臨床對(duì)于初診早中期MM臨床以化療為主[2]。MM患者的化療方案隨著惡性腫瘤新藥的不斷涌現(xiàn)也在發(fā)生變化,從最初的苯丙酸氮芥聯(lián)合強(qiáng)的松(MP)方案[3]發(fā)展到現(xiàn)在的硼替佐米、多柔比星脂質(zhì)體、地塞米松(PPD)方案、長(zhǎng)春新堿、多柔比星脂質(zhì)體、地塞米松(DVD)化療方案,患者的生存時(shí)間及生活質(zhì)量得到顯著改善[4]。本方案對(duì)比分析PPD化療方案和DVD化療方案對(duì)MM初治患者的臨床療效及毒副反應(yīng),為臨床MM患者的化療方案優(yōu)選提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年4月至2021年3月我院收治的MM患者80例,按照治療方案分為PDD組和DVD組,各40例。PDD組中男23例,女17例,平均年齡(57.84±7.62)歲,平均體質(zhì)量指數(shù)(23.34±3.24)kg/m2,腫瘤國(guó)際分期體系分體構(gòu)成:腫瘤分期:Ⅰ期6例,Ⅱ期21例,Ⅲ期13例;單克隆免疫球蛋白類(lèi)型構(gòu)成:IgA11例,IgG23例,IgM2例,輕鏈型4例。DVD組中男22例,女18例,平均年齡(57.73±8.54)歲;平均體質(zhì)量指數(shù)(23.29±3.12)kg/m2,分期構(gòu)成:Ⅰ期7例,Ⅱ期21例,Ⅲ期12例,單克隆免疫球蛋白類(lèi)型構(gòu)成:IgA10例,IgG23例,IgM2例,輕鏈型5例。納入標(biāo)準(zhǔn):所有患者均符合《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型標(biāo)準(zhǔn);均為初治患者;符合化療指征,患者知情同意;年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其它類(lèi)型惡性腫瘤者;合并嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;全身或局部嚴(yán)重感染者;血小板<20×109/L者;入組前采用其它化療藥物治療者;妊娠期、哺乳期婦女;隨訪資料收集不全者。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 所有患者入組后,進(jìn)行常規(guī)體格檢查、血常規(guī)、尿常規(guī)、生化常規(guī)檢測(cè),評(píng)估患者生存時(shí)間至少6個(gè)月。PDD組患者采用硼替佐米、多柔比星脂質(zhì)體、地塞米松化療方案治療,DVD組患者采用長(zhǎng)春新堿、多柔比星脂質(zhì)體、地塞米松化療方案治療。兩組患者均完成至少3個(gè)化療周期治療。PDD化療方案:硼替佐米(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:H20173307,規(guī)格:3.5 mg/支,給藥時(shí)間:d1、d4、d8、d11,靜注,劑量為1.3 mg/m2·d),鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:H20113320,規(guī)格:10毫升:20毫克,給藥時(shí)間:d1,靜注,劑,40 mg/d),地塞米松磷酸鈉注射液(天津金耀集團(tuán)湖北天藥藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:H42020019,規(guī)格:5 mg/支,給藥時(shí)間:d1～2,d4～5,d8～9,d11～12,10 mg/次,2次/d,靜脈滴注),上述藥物給藥完畢后休息2周至下次給藥。每4周1個(gè)療程。DVD化療方案:注射用硫酸長(zhǎng)春新堿(廣東嶺南制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:H20065857,規(guī)格:1 mg/支,d1給藥,2 mg/d,靜脈輸注),多柔比星脂質(zhì)體同PDD組,地塞米松磷酸鈉同PDD組。每4周1個(gè)療程。兩組患者均完成3個(gè)化療周期治療。

1.3觀察指標(biāo)及方法 參照《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》中列舉的2016年IMWG療效標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患者進(jìn)行療效判斷;參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制定的第3版常規(guī)毒性判定兩組患者治療期間毒副反應(yīng)情況;治療前、后,行骨穿刺檢測(cè)骨髓漿細(xì)胞檢測(cè)比較兩組患者免疫球蛋白、骨髓漿細(xì)胞、血紅蛋白水平。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療前后免疫指標(biāo)水平比較 治療前,兩組患者免疫球蛋白、骨髓漿細(xì)胞、血紅蛋白水平組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者免疫球蛋白、骨髓漿細(xì)胞均較治療前下降,血紅蛋白水平均上升,組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后免疫指標(biāo)水平比較

2.2兩組患者臨床療效率比較 治療后1年,PDD組患者sCR3例,CR3例,VGPR10例,PR12例,MR5例,SD4例,PD2例,臨床總有效率72.50%;DVD組患者組患者sCR1例,CR2例,VGPR10例,PR11例,MR7例,SD5例,PD4例,臨床總有效率60.00%。PDD組患者臨床總有效率高于DVD組(Z=3.137,P<0.05)。

2.3兩組患者治療期間毒副反應(yīng)率比較 PDD組患者治療期間發(fā)生3級(jí)血液學(xué)反應(yīng)1例,1～2級(jí)血液學(xué)反應(yīng)5例,胃腸道反應(yīng)9例,周?chē)窠?jīng)病變10例,毒副反應(yīng)率62.50%;DVD組患者治療期間發(fā)生3級(jí)血液學(xué)反應(yīng)2例,1～2級(jí)血液學(xué)反應(yīng)7例,胃腸道反應(yīng)10例,周?chē)窠?jīng)病變12例,毒副反應(yīng)率72.50%。PDD組患者治療期間毒副反應(yīng)率低于DVD組(χ2=3.375,P<0.05)。

3 討 論

硼替佐米屬26S蛋白酶體抑制劑,是人類(lèi)首次在臨床使用的蛋白酶體抑制劑。蛋白酶體是真核細(xì)胞中對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行降解的一種酶,真核細(xì)胞體內(nèi)80%以上的蛋白質(zhì)通過(guò)蛋白酶體進(jìn)行降解[6]。多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓內(nèi)的骨髓瘤蛋白通過(guò)不斷復(fù)制和分泌達(dá)到增殖侵犯正常骨髓細(xì)胞的目的而致病[7]。硼替佐米通過(guò)抑制蛋白酶體的功能,達(dá)到抑制蛋白降解過(guò)程,使蛋白質(zhì)堆積而達(dá)到干預(yù)細(xì)胞增殖過(guò)程的目的。該過(guò)程是可逆的,由于骨髓瘤蛋白相較于正常蛋白對(duì)這種蛋白酶體更為敏感,從而達(dá)到抑制骨髓瘤細(xì)胞增殖過(guò)程,而降低對(duì)正常細(xì)胞增殖過(guò)程影響的目的。目前很多國(guó)家將硼替佐米列為多發(fā)性骨髓瘤的一線治療用藥[8]。

多柔比星屬抗腫瘤抗生素,其通過(guò)抑制RNA和DNA合成過(guò)程發(fā)揮抗腫瘤的作用。其具有廣泛的抗瘤譜,屬周期非特異性藥物。臨床數(shù)據(jù)顯示[9],采用多柔比星治療的患者100%會(huì)出現(xiàn)掉發(fā),80%會(huì)出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng),具有較大的心臟毒性,較為廣泛的胃腸道反應(yīng),因此大多數(shù)情況下其作為二線抗腫瘤藥物[10]。但多柔比星通過(guò)聚乙二醇化的脂質(zhì)體劑型,多柔比星脂質(zhì)體具有較長(zhǎng)的半衰期,使得其穿透腫瘤組織血管在腫瘤組織中聚集變得更為容易,能明顯將其吸收、分布、利用等藥效學(xué)指標(biāo)進(jìn)行改變,從而提升藥效和降低毒副作用[11]。地塞米松具有較強(qiáng)的抗骨髓瘤細(xì)胞療效,其還可發(fā)揮抗炎性細(xì)胞因子活性、 減少發(fā)熱、皮疹等作用,是臨床治療多發(fā)性骨髓瘤患者的常規(guī)用藥。長(zhǎng)春新堿屬雙吲哚生物堿,其可將蛋白的有絲分裂終止于中期,達(dá)到抗腫瘤的作用,臨床廣泛用于腫瘤患者治療[12]。

本方案采用硼替佐米+多柔比星脂質(zhì)體+地塞米松(PDD)化療方案治療初治多發(fā)性骨髓瘤患者,相較于長(zhǎng)春新堿+多柔比星脂質(zhì)體+地塞米松(DVD)化療方案,其在提升其臨床療效及降低毒副作用方面優(yōu)勢(shì)更為明顯。說(shuō)明相較于DVD化療方案,PDD化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤患者更具優(yōu)勢(shì)。