EphB4、HIF-1α在非小細胞肺癌組織中的表達及意義

郭曉寧 劉麗

(1.楊凌示范區醫院病理科,陜西 楊凌 712100;2.陜西省第二人民醫院病理科,陜西 西安 710005)

肺癌是臨床上最常見的腫瘤之一,每年肺癌新發病例一直處于高位,其中85.0%以上為非小細胞肺癌。特別是由于缺乏有效的早期檢測診斷方法,很多患者在出現癥狀或體檢時已被診斷為肺癌晚期,為此致殘率與死亡率一直比較高[1-2]。低氧誘導因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)是一種在氧平衡調節中具重要地位的轉錄因子,與多種腫瘤與缺氧性疾病有關[3]。HIF-1α也可通過旁分泌的方式參與血管重塑與介導新生血管的形成,HIF-1α可作用于肺小動脈內膜,發揮抑癌作用,引起內膜增厚,調節肺癌的發生與發展[4]。促紅細胞生成素肝細胞(erthropoietin-producing hepatocyte,Eph)受體為一種絡氨酸蛋白激酶受體,主要由胞內區、跨膜區、胞外區等組成,能夠提高癌細胞對于淋巴結內皮組織或者臨近正常組織的侵襲能力,增強癌細胞的粘附能力,促進惡性腫瘤的演進[5]。本文具體探討了EphB4、HIF-1α在非小細胞肺癌組織中的表達及意義,現報道如下。

2014版 《腫瘤治療相關嘔吐防治指南》推薦，H2RA/PPI選擇性用于有胃部疾病的患者。有104例（93.69%）應用了H2RA/PPI，但在病程醫案、護理記錄上并未查閱到這些患者患有胃腸道疾病，因此都被評價為無指征應用H2RA/PPI。建議進一步完善病歷中化療患者基礎疾病的記錄，避免無指征用藥，確保對患者用藥準確合理。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年8月至2022年2月在我院診治的非小細胞肺癌78例,納入標準:符合非小細胞肺癌的診斷標準(病理診斷);年齡30～80歲;檢測期間無發生死亡情況;所有入選者在獲取標本前未接受治療;本研究獲得醫院倫理委員會的批準;肺癌組織組與癌旁組織組在生命體征穩定與意識清楚的前提下簽署了知情同意書。排除標準:伴有其他部位腫瘤者;合并新冠患者或有新冠接觸史的患者;合并傳染性疾病者;全身感染性疾病者。在78例患者中,病灶最大徑≥4 cm 32例,病灶最大徑<4 cm 46例;病理組織分化:高分化33例,中分化25例,低分化20例;男40例,女38例;T分期:Ⅰ期28例,Ⅱ期32例,Ⅲ期18例;年齡30～79歲,平均年齡(58.35±4.33)歲,其中≧60歲42例;遠處轉移26例。

1.2免疫組化檢測EphB4、HIF-1α表達 取所有肺癌患者的肺癌組織組織標本(肺癌組織組)及其對應的癌旁正常組織(與癌灶距離≧5cm,癌旁組織組),即刻置于液氮中保存。將上述所有標本嚴格按照標準制成原位雜交標本,采用0.1% Tritoon-100/0.1M 磷酸鹽緩沖液溶液孵育30 min,然后室溫固定10min,每張切片分別加入20 μl雜交液EphB4雜交液與HIF-1α雜交液(抗體稀釋度1:200),42℃孵育過夜,DAPI染色后在鏡下觀察。經Image Pro Plus6.0軟件分析,計數各視野總細胞數和陽性細胞數,計算各標準中EphB4、HIF-1α表達陽性率。

1.3調查內容 調查肺癌組織組與癌旁組織組的一般資料與病理特征,包括性別、年齡、病灶最大徑、病理組織分化、遠處轉移、T分期等。

2 結 果

2.3相關性分析 在78例患者中,Spearsman分析顯示EphB4、HIF-1α表達陽性率與病理組織分化、T分期、遠處轉移、病灶最大徑都存在相關性(P<0.05)。見表3。

表1 兩組EphB4、HIF-1α表達陽性率對比n(%)

2.2不同病理特征患者的EphB4、HIF-1α表達陽性率對比 在78例患者中,不同病理組織分化、T分期、遠處轉移、病灶最大徑患者的EphB4、HIF-1α表達陽性率對比有明顯差異(P<0.05)。見表2。

表2 不同病理特征患者的EphB4、HIF-1α表達陽性率對比

2.1兩組EphB4、HIF-1α表達陽性率對比 肺癌組與癌旁組的EphB4、HIF-1α表達陽性率對比有明顯差異(P<0.05)。見表1。

非小細胞肺癌是最常見的癌癥之一,在我國的發病人數逐年升高。特別是很多患者的初診期都是晚期肺癌,多失去手術指征,對放化療也不敏感,導致死亡率一直居高不下[6-7]。本文結果顯示,肺癌組與癌旁組的EphB4、HIF-1α表達陽性率對比有明顯差異(P<0.05),表明非小細胞肺癌組織多伴隨有HIF-1α的低表達與EphB4的高表達。從機制上分析,HIF-1α有利于機體保持耐受缺氧狀態,有利于機體保持氧穩態,從而有利于維持生命體征穩定。低氧可誘導HIF-1 DNA和HIF-1α蛋白水平結合活性增加,在腎、肝、肺、腦等組織細胞中廣泛表達。常氧下,HIF-1α沒有DNA結合活性,HIF-1α在缺氧刺激時表達水平增加,可使得下游的血管內皮生長因子、一氧化氮合成酶、內皮素-1等增加,可參與缺氧缺血性損傷的修復作用,從而發揮遺愛作用[8]。在EphB4中,胞外區的氨基末端可與相應的配體進行結合與識別,能夠提高癌細胞的變形能力,能夠通過抑制癌細胞上游轉錄啟動子的沉默,提高癌細胞的DNA 擴增能力,促進癌細胞的復制與轉移,也會增加癌細胞對于臨近正常臟器組織的浸潤和粘附能力,提高癌細胞的DNA 擴增能力,從而導致病情惡化[9]。

表3 非小細胞肺癌組織EphB4、HIF-1α表達陽性率與病理特征的相關性(n=78)

3 討 論

發展較為成熟粉絲社群會成為其他粉絲的學習對象，促進個體實現個人價值，最終使整個粉絲群體的素質和形象都有所提升。

現代研究表明腫瘤的發生與發展、轉移具有一系列連續和相互關聯的過程,涉及到多種因子的調節與調控作用[10]。肺癌的增殖、分化與轉移是一個多步驟的生物級聯的過程,肺癌早期主要轉移主要包括淋巴結轉移、肝臟轉移、腹膜轉移、血液轉移[11]。早期準確診斷并及時進行有效治療對改善肺癌患者的預后具有重要意義。本文結果顯示,不同病理組織分化、T分期、遠處轉移、病灶最大徑的非小細胞肺癌患者的EphB4、HIF-1α表達陽性率對比有明顯差異(P<0.05);Spearsman分析顯示,EphB4、HIF-1α表達陽性率與病理組織分化、T分期、遠處轉移、病灶最大徑都存在相關性(P<0.05)。從機制上分析,HIF-1α在人體組織新生血管形成過程中發揮重要作用,可參與細胞應對低氧多種生理生化過程。HIF-1α表達水平下降可調控特異性基因的表達過程,刺激腫瘤細胞分裂增殖,加速惡性腫瘤組織血管生成與炎癥發生過程[12]。EphB4表達水平上升可促進細胞的增殖,調節腫瘤血管的形成,能提高肺癌上皮細胞對于淋巴結組織的粘附能力,促進肺癌患者病變進展。并且EphB4可激活相關細胞信號通路,從而影響肺癌細胞的生物學行為,促進細胞增殖與侵襲[13]。

所以由廣藿香和豬膽粉配伍而成的中成藥藿膽片劑，具有毒副作用小，療效顯著等優點。因此，本課題以藿膽片輔助治療，評價其對慢性鼻竇炎的圍手術期的治療的效果，可以認為該制劑能在較短的時間內結合西藥及手術能達到較高的總有效率。

綜上,非小細胞肺癌組織多伴隨有EphB4的高表達與HIF-1α的低表達,與患者的病理組織分化、T分期、遠處轉移、病灶最大徑等病理特征存在相關性。