系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)對(duì)肝細(xì)胞癌肝移植預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

王雪 牛慶慧 荊雪 張琪 李曉宇 張翠萍

［摘要］ 目的 探討術(shù)前系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（SII）預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌肝移植受者預(yù)后的作用。

方法 回顧性分析2014年1月1日—2020年9月1日在青島大學(xué)附屬醫(yī)院行肝移植手術(shù)的263例肝細(xì)胞癌病人的臨床資料，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，確定最佳界值；Kaplan-Meier法繪制生存曲線，應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行影響肝細(xì)胞癌病人肝移植術(shù)后總生存時(shí)間的多因素分析。

結(jié)果 術(shù)前SII預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌肝移植受者術(shù)后生存的ROC曲線最佳界值為211.09，靈敏度0.738，特異度0.540，曲線下面積為0.678（95%CI=0.602～0.754）。根據(jù)最佳界值分為高SII組（SII≥211.09，n=139）、低SII組（SII<211.09，n=124），低SII組受者術(shù)后1、2、3年累計(jì)生存率分別為92.5%、86.9%、82.4%，高SII組受者分別為83.0%、66.0%、55.6%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.280，P<0.001）。多因素分析顯示，甲胎蛋白>400 μg/L（HR=1.756，95%CI=1.026～3.007，P<0.05）、術(shù)中失血量≥2 000 mL（HR=2.530，95%CI=1.468～4.359，P<0.01）、病理分化Ⅲ～Ⅳ級(jí)（HR=1.975，95%CI=1.085～3.594，P<0.05）、微血管癌栓陽性（HR=2.367，95%CI=1.277～4.388，P<0.01）和SII≥211.09（HR=1.882，95%CI=1.041～3.401，P<0.05）是肝細(xì)胞癌肝移植受者術(shù)后生存情況的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

結(jié)論 術(shù)前SII對(duì)肝細(xì)胞癌肝移植受者術(shù)后生存有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

［關(guān)鍵詞］ 癌，肝細(xì)胞；肝移植；炎癥；預(yù)后

［中圖分類號(hào)］ R735.7;R657.3

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［文章編號(hào)］ 2096-5532（2023）01-0068-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.004

［網(wǎng)絡(luò)出版］ https：//kns.cnki.net/kcms/detail//37.1517.r.20230222.1003.001.html;2023-02-23 13：57：51

PREDICTIVE VALUE OF SYSTEMIC IMMUNE-INFLAMMATION INDEX FOR OUTCOME AFTER LIVER TRANSPLANTATION FOR HEPATOCELLULAR CARCINOMA

WANG Xue， NIU Qinghui， JING Xue， ZHANG Qi， LI Xiaoyu， ZHANG Cuiping

（Department of Gastroenterology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

; ［ABSTRACT］ ?Objective ?To investigate the value of preoperative systemic immune-inflammation index （SII） in predicting the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma （HCC） after liver transplantation.

Methods ?A retrospective analysis was performed on the clinical data of 263 patients with HCC who had undergone liver transplantation in The Affiliated Hospital of Qingdao University from January 1， 2014 to September 1， 2020. A receiver operating characteristic （ROC） curve was plotted to determine the optimal cut-off value. Survival curves were derived using the Kaplan-Meier method. A multivariable analysis was performed to identify factors affecting the overall survival of patients with HCC after liver transplantation with the use of the Cox proportional-hazards regression model.

Results ?The ROC curve of preoperative SII for predicting survival after liver transplantation for HCC showed： optimal cut-off value， 211.09; sensitivity， 0.738; specificity， 0.540; and area under the ROC curve， 0.678 （95%CI=0.602-0.754）. According to the optimal cut-off value， patients were divided into high-SII group （SII ≥211.09，n=139） and low-SII group （SII <211.09，n=124）. The 1-， 2-， and 3-year cumulative survival rates after operation in the low-SII group were 92.5%， 86.9%， and 82.4%， respectively， while those in the high-SII group were 83.0%， 66.0%， and 55.6%， respectively， with significant differences between the two groups （χ2=15.280，P<0.01）. The multivariable analysis showed that alpha-fetoprotein >400 μg/L （HR=1.756， 95%CI=1.026-3.007，P<0.05）， intraoperative blood loss ≥2 000 mL （HR=2.530，95%CI=1.468-4.359，P<0.01）， pathological differentiation of Ⅲ to Ⅳ grades （HR=1.975， 95%CI=1.085-3.594，P<0.05）， the presence of tumor thrombus in microvessels （HR=2.367， 95%CI=1.277-4.388，P<0.01）， and SII ≥211.09 （HR=1.882， 95%CI=1.041-3.401，P<0.05） were independent risk factors for poor survival after liver transplantation for HCC.

Conclusion

Preoperative SII is of predictive value for the survival of patients with HCC after liver transplantation.

［KEY WORDS］ ?carcinoma， hepatocellular; liver transplantation; inflammation; prognosis

原發(fā)性肝癌的發(fā)病率在我國(guó)常見惡性腫瘤中居第4位，腫瘤致死病因中居第2位，其中85%～90%是肝細(xì)胞癌，其治療方法包括肝切除術(shù)、局部消融、經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞、肝移植等［1］。肝移植是肝癌根治的有效手段之一。我國(guó)肝細(xì)胞癌肝移植受者90%以上合并乙型病毒性肝炎［2］，肝移植在根治肝臟惡性腫瘤的同時(shí)也治愈了肝炎、肝硬化等肝臟基礎(chǔ)疾病。研究表明，炎癥細(xì)胞因子在腫瘤的發(fā)生、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移中有重要作用［3-5］。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（SII）是基于外周血血小板與淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比值的指標(biāo)，其與食管癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌等惡性腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)［6-9］，但SII與肝細(xì)胞癌肝移植病人預(yù)后相關(guān)性尚缺乏研究。本研究探討術(shù)前SII對(duì)肝細(xì)胞癌病人肝移植預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2014年1月1日—2020年9月1日在青島大學(xué)附屬醫(yī)院行肝移植手術(shù)的263例肝細(xì)胞癌病人的臨床資料，其中男227例，女36例；平均年齡（53.24±8.91）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織病理學(xué)診斷為肝細(xì)胞癌；②年齡≥18周歲；③首次接受同種異體全肝移植。排除標(biāo)準(zhǔn)：①來源于其他組織的惡性腫瘤；②年齡不足18周歲；③劈離式肝移植；④多次肝移植或多器官聯(lián)合移植；⑤圍手術(shù)前期進(jìn)行有創(chuàng)治療和（或）患有急性感染性和（或）風(fēng)濕免疫性疾??；⑥臨床資料不完整。本研究獲得青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 數(shù)據(jù)收集

收集病人的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、飲酒史、甲胎蛋白（AFP）水平、Child-Pugh分級(jí)、無肝期時(shí)間、術(shù)中失血量、病理分化類型、腫瘤數(shù)目、最大腫瘤直徑、微血管癌栓（MVI）、肝組織炎癥壞死分級(jí)、纖維化分期、肝移植術(shù)前1周內(nèi)的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NE）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LY）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、清蛋白（ALB）、膽紅素（TBil）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）等資料。SII=PLT×NE/LY。

1.3 隨訪資料收集

肝細(xì)胞癌肝移植受者術(shù)后進(jìn)行門診或電話隨訪，隨訪截止時(shí)間為2021年1月1日。病人總生存（OS）以肝移植受者術(shù)后死亡或者隨訪截止時(shí)為觀察終點(diǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s形式表示， 兩組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M（Q25～Q75）表示，兩組間比較采用Mann Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，并根據(jù)最佳界值進(jìn)行分組。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間生存率差異的比較。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行影響術(shù)后生存的危險(xiǎn)因素分析，方法為基于最大似然估計(jì)的向前逐步回歸法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)? 果

2.1 ROC曲線及不同SII組病人臨床資料比較

SII預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌肝移植受者生存的ROC曲線最佳界值是211.09，靈敏度0.738，特異度0.540，曲線下面積0.678（95%CI=0.602～0.754）（見圖1）。根據(jù)SII最佳界值將病人分為低SII組（SII<211.09，n=124）與高SII組（SII≥211.09，n=139），兩組病人術(shù)前的BMI、AFP、病理分化類型、最大腫瘤直徑、移植標(biāo)準(zhǔn)、肝組織纖維化分期比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.938～24.973，P均<0.05）。術(shù)前高SII組、低SII組病人的ALT、AST、GGT、ALP、INR差異有顯著意義（Z=－3.870～－2.126，P<0.05）。見表1、2。

2.2 不同SII組病人生存情況比較

至隨訪結(jié)束有65例病人死亡，其中男60例，女5例。低SII組病人術(shù)后1、2、3年生存率為92.5%、86.9%、82.4%，高SII組病人1、2、3年生存率分別為83.0%、66.0%、55.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.280，P<0.01）（圖2A）。AFP≤400 μg/L的病人術(shù)后1、2、3年的生存率分別為92.7%、84.1%、76.6%，AFP>400 μg/L病人術(shù)后1、2、3年生存率分別為75.0%、55.5%、47.5%，兩組比較差異有顯著性（χ2=24.187，P<0.01）（圖2B）。對(duì)AFP≤400 μg/L病人進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，低SII組具有更高的生存概率（χ2=16.091，P<0.01）（圖3A），而在AFP>400 μg/L病人中SII分組未發(fā)現(xiàn)明顯預(yù)測(cè)價(jià)值（圖3B）。

2.3 肝細(xì)胞癌肝移植受者移植術(shù)后生存的影響因素分析

單因素分析顯示，AFP、Child-Pugh分級(jí)、術(shù)中失血量、TBil、AST、GGT、ALP、病理分化類型、最大腫瘤直徑、移植標(biāo)準(zhǔn)、MVI和SII對(duì)肝細(xì)胞癌病人肝移植術(shù)后的生存有影響（B=0.002～1.300，P<0.05）。將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析顯示，術(shù)前AFP>400 μg/L（HR=1.756，95%CI=1.026～3.007，P<0.05）、術(shù)中失血量≥2 000 mL（HR=2.530，95%CI=1.468～4.359，P<0.01）、病理分化Ⅲ～Ⅳ級(jí)（HR=1.975，95%CI=1.085～3.594，P<0.05）、MVI陽性（HR=2.367，95%CI=1.277～4.388，P<0.01）和SII≥211.09（HR=1.882，95%CI=1.041～3.401，P<0.05）是肝癌肝移植術(shù)后總體生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

3 討? 論

既往有研究認(rèn)為，SII可以預(yù)測(cè)實(shí)體惡性腫瘤的不良預(yù)后［6-9］，然而鮮有文獻(xiàn)探討SII對(duì)肝細(xì)胞癌病人肝移植術(shù)后生存情況的預(yù)測(cè)價(jià)值。在我國(guó)肝細(xì)胞癌是一種炎癥相關(guān)性腫瘤，大部分病人合并乙肝病毒感染［1-2］。多項(xiàng)研究表明，慢性炎癥過程中產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移［4-5］。中性粒細(xì)胞通過炎癥反應(yīng)產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子破壞基因穩(wěn)定性，導(dǎo)致基因突變從而致使腫瘤發(fā)生，并通過分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子促進(jìn)血管生成致使腫瘤增殖轉(zhuǎn)移［10-11］。血小板黏附于腫瘤細(xì)胞形成保護(hù)層幫助腫瘤細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視和殺傷作用，血小板還可分泌多種生長(zhǎng)因子來刺激腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。淋巴細(xì)胞具有抗腫瘤作用，其分泌的細(xì)胞因子可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移。SII升高的腫瘤病人往往處于抗腫瘤炎癥失衡狀態(tài)，預(yù)后情況較差［12］。本研究結(jié)果顯示，SII<211.09組病人較SII≥211.09組具有更高的生存率；多因素分析顯示，SII是影響肝細(xì)胞癌肝移植受者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SII≥211.09組病人死亡風(fēng)險(xiǎn)為SII<211.09組的1.882倍，說明SII可以作為預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌病人肝移植預(yù)后的標(biāo)志物，這與FU等［13］的研究結(jié)果一致。

探究影響肝移植受者術(shù)后生存的因素對(duì)肝細(xì)胞癌臨床診療具有重要的指導(dǎo)價(jià)值。術(shù)前AFP水平是否影響肝移植受者的預(yù)后仍有爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為術(shù)前高AFP水平的肝移植受者術(shù)后具有較高的復(fù)發(fā)率和死亡率［14-15］，但也有研究認(rèn)為AFP不是影響肝移植受者術(shù)后生存的因素［16］。本研究多因素分析顯示，AFP>400 μg/L病人死亡風(fēng)險(xiǎn)為AFP≤400 μg/L組的1.756倍，AFP>400 μg/L是影響肝細(xì)胞癌肝移植受者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本文研究AFP≤400 μg/L病人中，高SII組、低SII組病人移植術(shù)后的總體生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明SII分組可以對(duì)AFP≤400 μg/L的肝細(xì)胞癌病人術(shù)后的死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，對(duì)那些AFP不超過400 μg/L但位于高SII組的肝細(xì)胞癌病人需要引起重視，這或許可為臨床醫(yī)生決策AFP≤400 μg/L的肝癌病人肝移植的時(shí)機(jī)提供幫助。本研究結(jié)果還顯示，術(shù)中失血量≥2 000 mL病人死亡風(fēng)險(xiǎn)為失血量<2 000 mL病人的2.530倍，術(shù)中失血量≥2 000 mL是影響肝移植受者術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。原因可能與手術(shù)過程中缺血再灌注損傷有關(guān)。有研究表明，缺血再灌注損傷誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡壞死引起移植物失功，是術(shù)后并發(fā)癥和影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［17］。

病理分化較差也是影響肝癌肝移植受者術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［16］。本研究中高SII病人具有較差的腫瘤病理分化類型及較大的腫瘤直徑，可能與慢性炎癥過程中產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)［4-5］，進(jìn)而表現(xiàn)為更差的病理分化和較大的腫瘤直徑。肝纖維化本質(zhì)上是各種原因?qū)Ω谓M織損傷的修復(fù)反應(yīng)過程［18］。本文中低SII組和高SII組病人的肝纖維化分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與腫瘤細(xì)胞及抗腫瘤炎癥過程中釋放的各種細(xì)胞因子、代謝產(chǎn)物等對(duì)肝組織長(zhǎng)期損傷和自身修復(fù)有關(guān)。本文結(jié)果顯示，MVI陽性肝移植受者術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)為MVI陰性者的2.367倍，MVI是影響肝細(xì)胞癌肝移植受者術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果一致［19］。

綜上所述，術(shù)前AFP>400 μg/L、術(shù)中的失血量≥2 000 mL、病理分化Ⅲ～Ⅳ級(jí)、MVI陽性以及SII≥211.09是肝細(xì)胞癌肝移植受者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SII對(duì)肝細(xì)胞癌肝移植受者術(shù)后生存情況有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，高SII組的預(yù)后較低SII組差。本研究為單中心回顧性研究，存在選擇偏倚等不足，未來需要開展大樣本量、多中心的、前瞻性的研究以證明本文結(jié)果的準(zhǔn)確性。

［參考文獻(xiàn)］

［1］中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政司. 原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）［J］. 肝癌電子雜志， 2022，9（1）：1-22.

［2］鄭樹森，徐驍，陳峻，等. 中國(guó)肝癌肝移植臨床實(shí)踐指南（2018版）［J］. 臨床肝膽病雜志， 2019，35（2）：275-280.

［3］COHEN E N， GAO H， ANFOSSI S， et al. Inflammation mediated metastasis： immune induced epithelial-to-mesenchymal transition in inflammatory breast cancer cells［J］. PLoS One， 2015，10（7）：e0132710.

［4］ELINAV E， NOWARSKI R， THAISS C A， et al. Inflammation-induced cancer： crosstalk between tumours， immune cells and microorganisms［J］. Nature Reviews Cancer， 2013，13（11）：759-771.

［5］DIAKOS C I， CHARLES K A， MCMILLAN D C， et al. Cancer-related inflammation and treatment effectiveness［J］. The Lancet Oncology， 2014，15（11）：e493-e503.

［6］ISHIBASHI Y， TSUJIMOTO H， HIRAKI S， et al. Prognostic value of preoperative systemic immunoinflammatory mea-

sures in patients with esophageal cancer［J］. Annals of Surgical Oncology， 2018，25（11）：3288-3299.

［7］HONG X， CUI B H， WANG M， et al. Systemic immune-inflammation index， based on platelet counts and neutrophil-lymphocyte ratio， is useful for predicting prognosis in small cell lung cancer［J］. The Tohoku Journal of Experimental Me-

dicine， 2015，236（4）：297-304.

［8］INOUE H， KOSUGA T， KUBOTA T， et al. Significance of a preoperative systemic immune-inflammation index as a predictor of postoperative survival outcomes in gastric cancer［J］. World Journal of Surgical Oncology， 2021，19（1）：173.

［9］WU Y F， TU C Y， SHAO C X. Inflammatory indexes in preoperative blood routine to predict early recurrence of hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy［J］. BMC Surgery， 2021，21（1）：178.

［10］MANTOVANI A， ALLAVENA P， SICA A， et al. Cancer-related inflammation［J］. Nature， 2008，454（7203）：436-444.

［11］BONAVITA E， GALDIERO M R， JAILLON S， et al. Pha-

gocytes as corrupted policemen in cancer-related inflammation［J］. Advances in Cancer Research， 2015，128：141-171.

［12］李健，孟賽賽，柏凱，等. 系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)與肝門部膽管癌患者術(shù)后預(yù)后的關(guān)系［J］. 中華肝膽外科雜志， 2021，27（2）：106-109.

［13］FU H Y， ZHENG J， CAI J Y， et al. Systemic immune-inflammation index （SII） is useful to predict survival outcomes in patients after liver transplantation for hepatocellular carcinoma within Hangzhou criteria［J］. Cellular Physiology and

Biochemistry： International Journal of Experimental Cellular Physiology， Biochemistry， and Pharmacology， 2018，47（1）：293-301.

［14］邵浙新，徐驍，鄭樹森，等. 肝細(xì)胞癌患者肝移植術(shù)后甲胎蛋白的變化與腫瘤復(fù)發(fā)［J］. 中華普通外科雜志， 2006，21（5）：351-353.

［15］張笑時(shí)，呂少誠(chéng)，潘飛，等. 甲胎蛋白水平與腫瘤總體積比值對(duì)肝癌肝移植患者預(yù)后的影響［J］. 中華肝膽外科雜志， 2021，27（3）：215-217.

［16］季家祥，關(guān)鴿，孫延?xùn)|，等. 肝細(xì)胞肝癌肝移植受者術(shù)后生存及腫瘤復(fù)發(fā)臨床分析［J］. 中華移植雜志（電子版）， 2020，14（3）：143-148.

［17］CZIGANY Z， LURJE I， SCHMELZLE M， et al. Ischemia-reperfusion injury in marginal liver grafts and the role of hypothermic machine perfusion： molecular mechanisms and clinical implications［J］. Journal of Clinical Medicine， 2020，9（3）：E846.

［18］ZHU C H， QI X S， LI H Y， et al. Correlation of serum liver fibrosis markers with severity of liver dysfunction in liver cirrhosis： a retrospective cross-sectional study［J］. International Journal of Clinical and Experimental Medicine， 2015，8（4）：5989-5998.

［19］王建豐，曾凱寧，李海波，等. 微血管侵犯對(duì)肝癌肝移植受者預(yù)后影響的臨床研究［J］. 器官移植， 2021，12（3）：309-316.

（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）