小兒血管瘤的診治及進展

劉海金

血管瘤是小兒最常見的腫瘤之一,發病率高達4%～10%,尤其好發于2歲以內嬰幼兒,以頭面部最多見,可并發潰瘍、出血、感染、疼痛和功能障礙、美容問題等并發癥,影響病人容貌、視力、心理,嚴重者可致呼吸道阻塞、毀容,甚至死亡。目前,血管瘤發病機制仍不清楚,治療方法眾多,主要包括定期隨訪觀察治療、藥物治療(口服、局部注射,少數情況下靜脈給藥)、硬化治療、激光治療、物理治療等。隨著對嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma,IH)生物學自然病程、病理認識的加深,臨床診斷、治療方法逐漸規范,療效評價體系及副作用監測體系也不斷建立,不當治療、過度治療現象也隨之減少。本文小兒血管瘤診治的新進展進行綜述。

一、血管瘤的分型與診斷

隨著脈管性疾病ISSVA分類的不斷推廣,提高了各專科醫師對IH生物學自然病程、病理的認識,也提升了臨床診斷治療規范化水平。目前,最新的分類方法仍然是ISSVA2018分類法。根據其分類標準,IH按瘤體分布可分為局灶性,多灶性,節段性,不確定性等;按瘤體深度位置可分為淺表型,深部型,混合(淺表+深部),網狀/最小生長型,其他類型。IH可以根據臨床表現及影像學確診,然而特殊類型的血管瘤的鑒別診斷具有一定的挑戰性,如早期淺表型IH需要與微靜脈畸形鑒別、深部型IH應與卡波西血管內皮瘤、先天性血管瘤及脈管畸形相鑒別。此外,需要注意有無IH合并其他關聯病變的綜合征情況。如與PHACE綜合征、LUMBAR綜合征。目前,有相關案例將PHACE 綜合征誤診為葡萄酒色斑(PWB)或血管畸形[1],此外存在一些特殊類型的IH須鑒別診斷,如多發型IH更有可能與嬰兒肝血管瘤相關,目前認為,多于5處IH病灶的患兒多數合并肝臟血管瘤,要進行肝臟篩查。面部或腰部較大的IH分別需要對PHACE和LUMBAR綜合征進行篩查。腰椎IH需要檢查下半身 IH 和其他皮膚缺陷、泌尿生殖系統異常、潰瘍、脊髓病、骨畸形、肛門直腸畸形、動脈異常和腎異常(LUMBAR)綜合征。在診斷不確定的情況下,需要借助相關輔助檢查。目前認為,比色法、皮膚鏡、高頻超聲、MRI/CT和活檢可能有助于IH的鑒別診斷。

使用比色技術區分早期IH與PWB是一項具有廣泛應用價值的診斷工具,然而現今還沒有開發出相應的設備。研究發現,PWB 具有更高的RGB 值,與厚度無關。用RGB用于與區分PWB和早期IH時具有其他方法無法比擬的準確性(90%)、靈敏度(92%)、特異性(98%)和陽性預測值(98%)[2]。此外,比色分析還用與IH治療后療效隨訪的精確分析。有學者建議將皮膚鏡檢查作為早期嬰兒血管瘤的輔助診斷工具,其IH的皮膚鏡特征包括紅色腔隙、紅/紅-藍/紅-白的背景和線性蜷曲、蛇行、卷曲的血管形態[3],皮膚鏡檢查似乎可以促進血管性皮膚病變的檢測和診斷,然而仍缺乏針對性的大樣本研究,但在評估IH治療療效方面具有很大優勢,可以觀察到IH治療后微觀的改變[4]。高頻超聲是診斷深部型IH首選的檢查方式,IH超聲的聲像圖特征取決于其所處的自然階段。在灰階超聲圖像上,IH和VM多見于皮下軟組織,但VM可侵犯肌肉。大多數 DIH 表現為強回聲結構,具有明確的邊界,并且是回聲均勻的,而大多數VM表現為混合回聲和無回聲結構,邊界不清,并且是不均勻的。在彩色多普勒超聲上,大多數 IH 顯示高血管密度,而在大多數 VM 中僅發現少量血流信號。在彈性超聲上,VM比IH軟[5]。在血管瘤和血管畸形之間在平均動脈峰值速度方面不存明顯差異,但AVM 的平均靜脈峰值流速明顯高于其他血管畸形和血管瘤。

磁共振成像(MRI)可用于評估深部或大病灶的IH范圍,但通常需要鎮靜或者麻醉。當病人存在麻醉禁忌證時,計算機斷層掃描(CT)具有圖像采集時間較短的優勢,但由于存在與嬰兒輻射暴露相關的風險,因而CT不作為常規檢查。CE-MRI結合TWIST可以準確分類血管畸形與血管腫瘤。在MRI上,IH在T1加權圖像上與肌肉等信號,在T2加權圖像上呈高信號,并顯示強烈、均勻的強化。而大多數VM是浸潤性T2高信號病變,具有變化不均的內部對比增強、并且大多數 VM 中均存在靜脈石[6]。

活組織檢查是有創的,一般很少有組織活檢的適應指征。在組織病理學上,增殖期血管內皮細胞密集成片,呈卵圓形或上皮樣形態,血管腔化不明顯,可見細胞凋亡;消退期血管內皮細胞較稀疏,呈纖細梭形或扁平狀,血管腔可見,多量脂肪纖維組織增生。GLUT-1染色是IH的一個敏感標記,在大多數其他血管腫瘤和血管畸形中都為陰性。

二、IH的綜合評估

1.、IH的風險評估:普萘洛爾是治療IH的一線用藥,如果在增殖期結束前開始治療,療效更好,后遺癥風險更低,但大多數兒童轉診治療時間均為延遲[7]。因此需要合適用于制定臨床決策的IH嚴重程度評估工具,目前常用的工具包括血管瘤活動評分(HAS)和血管瘤嚴重程度量表(HSS)。2019年中國發表的血管瘤與血管畸形診斷與治療專家共識建議將血管瘤分為3個風險等級(低風險、中風險和高風險)。根據風險等級制定治療策略,中高風險血管瘤應盡早治療。低風險血管瘤:如很穩定,可隨診觀察,或嘗試外用藥物;如瘤體生長迅速,則升級治療方案,遵循中高等風險血管瘤治療方案。

2020年Léauté-Labrèze等[8]開發了一項嬰兒血管瘤轉診評分(IHReS)工具用于促進IH病人及時、準確地接受專業治療。IHReS是一個由兩部分組成的算法,共有12個問題(表1)。如IHReS評分≥4分須轉診至專業中心接受治療,如評分<4分則不需要轉診,但需定期監測及評分。IHReS在IH病人的治療決策方面,IHReS比HSS具有更高的效率和敏感性,但IHReS的特異性低于HSS[9]。

表1 IHRes評分表

2.IH病人及家屬心理的評估:血管瘤從出現到完全消退需要持續1～9年時間,且好發于頭、頸、面部,可伴有感染、出血及潰瘍等,位于上眼瞼的遮住眼裂可能引起眼失明。即便可自行消退,但仍可能出現皮膚松弛或萎縮、脂肪組織增生、色素沉著等后遺癥,影響正常容貌。臨床觀察發現,很多IH患兒家長產生復雜、影響其作出正常判斷的精神心理特征。這種復雜的精神體驗不僅會阻礙醫患之間的溝通及家長們對IH的理解,更直接影響著患兒家長對IH的治療方式選擇及治療的持續性。應關注患兒及其家長的精神心理,進行必要的心理評估、心理疏導和干預也是IH診治的重要任務[10]。

Chamlin等[11]開發了IH生活質量問卷(IH-QoL),用以評估IH病人及其家人的生活質量。它由四個量表和29個項目組成,涉及身體癥狀、(心理)社會互動和情緒功能幾個維度,評估發現,頭頸部、增殖期和需要治療的血管瘤對患兒及家屬的生活質量影響更大。在國內的一項病例隊列研究中,IH-QOL評估IH兒童及其父母生活質量的可行性和可靠性得到驗證,并且發現血管瘤大小、部位和母親受教育程度是IH患兒及其父母生活質量的重要影響因素[12]。

目前普遍認為,在兒童長期記憶形成和心理社會疾病發展之前應完成IH的治療達成了共識,否則IH可能會直接影響患兒的心理健康。盡管普萘洛爾治療IH具有較好的療效,但仍有37.5%的IH病人在平均年齡為70.3個月時仍需要手術或激光治療,而手術的主要原因是瘢痕、纖維脂肪或血管瘤殘留[13],并且部分IH存在晚期生長[14]。因此,非常有必要重視IH患兒的心理評估,制定綜合的個體化治療。

三、血管瘤的治療

1.口服普萘洛爾治療:普萘洛爾是公認的IH治療的一線藥物,目前其作用機制尚不明確,最近的研究認為轉錄因子SOX18是普萘洛爾治療嬰兒血管瘤的靶點。普萘洛爾是S(-)和R(+)對映體的混合物,普萘洛爾的療效依賴于R(+)對映體對SOX18蛋白活性的調節,而不是S(-)對映體引起的抗β腎上腺素能作用,S(-)對映體是導致大多數不良反應的原因,使用R(+)對映體或SOX18抑制劑可以提高當前IH治療療效并降低相關不良的副作用[15]。

在普萘洛爾治療IH的用藥時機方面,盡管建議在5周齡前開始用藥可明顯減少并發癥,但最近的研究發現,在9～12個月后晚期生長的IH口服普萘洛爾仍具有較好的療效[16]。普萘洛爾的停藥時間通常在12～18個月齡,國內指南推薦將血管瘤完全消退或者血管瘤消退停止超2個月以上作為停藥標準,些病人可能需要更長的療程,因為停藥后反彈生長相對常見,反彈生長頻率大概在19%～25%之間。面部IH在口服普萘洛爾治療后復發得更早、更頻繁。因此,停止普萘洛爾治療后應對患有面部IH的病人進行隨訪監測[17]。在口服普萘洛爾治療前常規評估包括心電圖和超聲心動圖,然而是否需要進行常規心臟篩查是有爭議的,幾項回顧性隊列研究發現,心電圖和超聲心動圖發現的輕微異常都不是口服普萘洛爾的禁忌,并且在隨訪期間沒有證據證明心電圖的這些異常和口服普萘洛爾的副作用具有相關性[18]。對于母體患有心動過緩、具有PHACE綜合征相關特征、有心律失常病史、早期心源性死亡或先天性心臟病家族史或有結締組織病的病人,建議保留治療前心電圖篩查[19]。

國際最新的指南提出,大多數嬰兒可以在門診啟用普萘洛爾治療,最常用的給藥方案是每天兩次,每次1 mg/kg[20]。該方案在門診環境中被證明是安全可行的,并且每天兩次給予普萘洛爾是有效的,專業團隊的多學科評估對于普萘洛爾門診啟動管理至關重要[21]。

睡眠質量改變是口服普萘洛爾治療IH最常見的不良反應,Ji等[22]發現,嚴重的睡眠障礙是停用普萘洛爾的最常見原因。在接受普萘洛爾治療IH的嬰兒中經常出現睡眠問題,這可能是對中樞神經系統功能產生負面影響的標志。一項隊列研究發現,普萘洛爾會導致夜間睡眠效率下降和白天睡眠需求增加,但總體影響輕微,其對行為發育評分不受影響[23]。一項雙中心橫斷面研究證實,接受普萘洛爾治療的IH兒童的長期神經認知功能沒有差異,然而治療的男性智商得分明顯低于一般人群中接受治療的女性,這一點需要進一步的調查[24]。由于擔心普萘洛爾可能會增加動脈缺血性中風的風險,因此其在PHACE綜合征病人中的應用一直存在爭議。然而最近的研究發現,口服普萘洛爾治療PHACE綜合征期間嚴重不良反應的發生率與治療普通IH病人之間沒有顯著差異[25]。

2.其他β受體阻滯劑的全身治療:雖然普萘洛爾已被確定為IH的金標準,但對其副作用的擔憂導致選擇性β阻滯劑的使用增加,如阿替洛爾及納多洛爾。一項多中心隨機臨床試驗發現,阿替洛爾在治療IH方面與普萘洛爾相比具有相似的療效和更少的不良反應[26]。Sabbah等[27]證明,阿替洛爾治療不會影響IH病人的行為結果。此外,口服納多洛爾治療IH不劣于口服普萘洛爾,表現出更快、更好的反應,并且具有相似的安全性,它可能是一種有效且安全的替代方案。未來,普萘洛爾作為治療IH的金標準可能將有所改變。

3.局部治療:(1)外用馬來酸噻嗎洛爾:2019 AAP CPG提出,0.5%馬來酸噻嗎洛爾凝膠形成眼用溶液可以局部應用于小的、薄的和表面的IH,劑量為1～2滴,每天兩次,持續6～9個月,直到12個月年齡或偶爾更長取決于IH大小[28]。Novoa等[29]研究發現,口服普萘洛爾(1.0 mg/kg,片劑,每天一次)和外用馬來酸噻嗎洛爾(0.5%滴眼液,每天兩次)在24周時同樣可以使血管瘤直徑縮小50%以上,并且外用馬來酸噻嗎洛爾幾乎無全身反應。對于混合型及深部IH其療效有限,有學者對馬來酸噻嗎洛爾進行化學修飾可增強噻嗎洛爾皮膚滲透,使其可潛在的使用于治療深厚的IH病灶[30]。Xu等[31]研究發現,局部噻嗎洛爾給藥對唇部 IH無效,然而這個結果需要進一步的驗證。(2)激光治療:激光作用于含氧血紅蛋白的紅細胞,紅細胞吸收光使病變部位發熱引起凝血,從而發揮治療作用,不同的激光器具有不同的應用范圍。在一項兒童IH管理干預措施的Cochrane評價中比較了PDL、LPDL、Nd:YAG和PDL+Nd:YAG中使用的4種激光模態,發現脈沖染料激光通常是血管瘤激光治療的首選,由于其在透皮深度方面的優勢,較長的脈沖具有較高的效率。口服普萘洛爾與PDL聯合應用時發生潰瘍、色沉、色減等不良反應最少。此外,PDL的使用可以減少普萘洛爾的用量和療程,效縮短治療周期,減少不良反應[32]。(3)局部注射治療:局部注射藥物治療 IH 具有作用范圍精確、局部藥物濃度高和全身不良反應少的特點,常用藥物包括博萊霉素、平陽霉素、糖皮質激素和泡沫硬化劑。目前,該方法使用的適應證及治療時機仍存在爭議,局部注射藥物療法目前主要用于普萘洛爾耐藥及治療后殘留的IH患兒[33]。

4.聯合治療:研究發現,普萘洛爾口服聯合激光治療較單藥治療可提高療效。無論是否在6個月以下的兒童中,使用局部 β 受體阻滯劑聯合激光都比其他單一方法更有效。長脈沖染料激光可能是最好的激光療法。口服更高劑量和更長治療持續時間的普萘洛爾可獲得更高的成功率,但增加了不良反應。如果普萘洛爾聯合脈沖染料激光治療,則發生潰瘍、色沉、色減等不良反應發生率最低。因此,β受體阻滯劑和激光的組合可能是IH的一線治療[32]。Chelleri等[34]研究發現,接受治療的IH病人仍有41.4%存在病灶殘留,殘留病灶使用激光和外用噻嗎洛爾仍有效,因而激光療法和外用噻嗎洛爾是減少殘留病變發生率的潛在有效治療方法,必要時可以采取手術切除。Qiao等[35]認為,局部噻嗎洛爾和口服普萘洛爾聯合治療IH可能比任何一種單一治療策略更有效。但由于兩種屬于同類藥物,其中的機制不明,是否存在聯合用藥的意義仍有待進一步探討。