全身免疫炎癥指數預測上尿路結石術后尿膿毒血癥發生的列線圖模型

顧杰 李杜漸 李權 李堯

上尿路結石是泌尿外科最常見的疾病之一,可引起患側腰痛、發熱、嘔吐等癥狀。全國患病率為6.06%,男性患病率略高于女性[1]。隨著泌尿外科微創技術的不斷發展,對于直徑<2 cm的上尿路結石包括腎臟、輸尿管上段結石推薦使用輸尿管軟鏡碎石手術,相對于經皮腎鏡碎石術(percutaneous nephrolithotomy,PCNL),其出血、腎損傷等總體并發癥更少[2-3]。但膿毒血癥的發生率仍然高達30%～40%,其中8.6%～30.6%的膿毒血癥為尿源性[4-5]。尿膿毒血癥早期癥狀不明顯,病情進展快,死亡率較高。尿膿毒血癥缺乏很好的早期預測指標,目前常用的早期預測指標包括血白細胞、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT),但其特異性較差,診斷價值有限[6]。尋找更簡潔、準確的生物標志物以便于及時干預尿膿毒血癥顯得格外重要。Peng等[7]研究發現,術前全身免疫炎癥指數(SII)與PCNL后全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)的發展是獨立相關的,因此可推測SII可能與尿源性膿毒血癥發生相關。本研究分析行輸尿管軟鏡碎石手術病人的臨床資料,探討早期預測尿膿毒血癥的指標SII,從而促進尿膿毒血癥的早期預防和診治,降低病死率。

對象與方法

一、對象

2020年8月～2021年10月我院行輸尿管上段、腎結石手術病人329例,根據病人術后是否發生尿膿毒血癥分為膿毒血癥組(19例)與非膿毒血癥組(310例)。納入標準:(1)均經泌尿系CT、B超或者排泄性尿路造影等檢查證實為腎結石或輸尿管上段結石;(2)年齡≥18歲;(3)無腎造瘺管或尿道支架置入史;(4)無嚴重心、肝、肺功能不全、凝血功能異常;(5)無精神疾病。排除標準:合并惡性腫瘤、血液病、心臟病和尿毒癥等;心率>90次/分 ;有多囊腎、馬蹄腎、孤立腎等先天畸形;免疫功能低下或伴有免疫系統疾病、孕婦、應用激素治療;既往有脾切除、脾腫大等病史;入院前1周內服用阿司匹林、氯吡格雷等影響血小板及凝血功能的藥物;有缺鐵性貧血、巨幼細胞性貧血等貧血性疾病;入院前6 個月內有大量失血或輸血史;結石直徑≥2 cm。

二、方法

1.觀察指標:收集病人的以下因素:性別、年齡、體質指數(BMI)、高血壓史、糖尿病史、結石直徑(取結石最大長徑)、手術時間、快速序貫器官衰竭評分(quick sepsis related-organ failure asssessment,qSOFA)、術前中段尿培養、術前首次血常規、術前血肌酐、術前CRP。根據病人入院后首次血常規結果記錄中性粒細胞、血小板與淋巴細胞計數絕對值并計算SII即中性粒細胞、血小板計數乘積與淋巴細胞計數比值。

2.對術前清潔中段尿細菌培養結果為陽性的病人,使用敏感抗菌藥物治療至少7天,復查尿細菌培養轉陰后再行手術。

3.膿毒血癥Sepsis-3診斷標準[8]:宿主對感染的反應失調的危及生命的器官功能障礙, SOFA≥2分。qSOFA診斷尿膿毒血癥的標準:呼吸頻率≥22次/分;收縮壓≤100 mmHg;精神狀態改變。符合2項及以上,病人 qSOFA評分≥2分則為疑似膿毒血癥。

三、統計學方法

結果

共329例病人納入此項研究,術前尿液細菌培養結果陽性共16例。輸尿管上段結石236例,腎結石93例。術后19例病人發生尿膿毒血癥,發生率為5.8%,術后均予以敏感抗菌藥物治療后治愈。膿毒血癥組與非膿毒血癥組各項臨床指標比較見表1。單因素和多因素Logistic分析結果見表2。分析提示,女性,手術時間,結石直徑,SII,qSOFA,陽性與術后膿毒血癥發生有關(P<0.05)。將單因素分析中的有統計學意義的危險因素納入多因素Logistic回歸分析,結果提示,女性(OR= 5.407,95%CI:1.406～20.804,P=0.014),手術時間(OR=1.029,95%CI:1.001～1.057,P=0.039),結石直徑(OR=6.311,95%CI:1.077～37.002,P=0.041),SII(OR=1.005,95%CI:1.003～1.007,P<0.001),qSOFA陽性(OR=2.056,95%CI:1.054～4.009,P=0.034)是行輸尿管軟鏡碎石術后膿毒血癥的獨立危險因素(P<0.05)。擬合優度試驗(Hosmer-Lemeshow)提示多因素Logistic回歸分析建立的預測模型校準度較好(χ2=6.319,P=0.612)。繪制ROC曲線,計算各危險因素的AUC并進行兩兩比較,結果顯示,SII(AUC=0.908,95CI:0.860～0.957,P<0.001)診斷效能良好,優于其他指標(表3)。SII的最佳cut-off值為790.8,敏感度為0.895,特異度為0.852。

表1 兩組各項臨床指標的比較

表2 上尿路結石術后膿毒血癥危險因素的單因素及多因素Logistic回歸分析

表3 各獨立危險因素及預測模型AUC值的比較

將以上5個獨立危險因素,通過R統計學軟件繪制輸尿管軟鏡碎石術后尿膿毒血癥的列線圖預測模型(圖1),C-index為0.982,提示該預測模型有高準確度。采用Bootstrap的方法對數據集進行內部驗證并構建校準曲線(圖2)。通過將列線圖上各項獨立危險因素所對應的分值相加,從而來預測術后尿膿毒血癥的發生率。校準曲線顯示,實際預測概率曲線與理想預測概率曲線擬合度較好,提示預測模型校準度較好。

圖1 輸尿管軟鏡碎石術后膿毒血癥發病風險預測模型的列線圖

圖2 列線圖的校準曲線

討論

輸尿管軟鏡碎石術廣泛用于直徑<2 cm的腎結石和輸尿管上段結石的微創治療,腔內碎石技術的運用降低了術后發熱的幾率[9-10]。上尿路結石術后膿毒血癥的發生率約為0.3%～5.92%[11-12]。本研究納入了329例輸尿管上段、腎結石病人,術后膿毒血癥發生率為5.8%,與既往文獻報道相近。

根據歐美地區流行病學調查數據,膿毒血癥的發病率逐年上升,每年升高8.7%,死亡率高達20%～40%[4]。每延遲1小時給與抗菌藥物治療會使病人生存率平均減少7.6%[13]。尋找早期預警生物標記物有助于早期發現膿毒血癥。

近年來,有關中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、紅細胞分布寬度與血小板比值(red cell distribution width to platelet ratio,RPR)與膿毒血癥的相關研究逐漸增加,證實升高的NLR、RPR可早期識別膿毒血癥且與病人預后相關[6,14-16]。Hu等[17]首次描述了SII,這是一種新的炎癥指數,定義為血小板計數與中性粒細胞計數乘積除以淋巴細胞計數。他們發現,SII是一個肝癌病人預后不良的指標。此外,SII也影響了結直腸癌、胃癌和前列腺癌的預后[18-20]。相關研究也發現,SII與PCNL術后SIRS的發生相關[7]。

通過多元Logistic回歸分析發現,手術時間、結石直徑、女性、SII、qSOFA是尿膿毒血癥的獨立危險因素。術前尿培養、糖尿病史、CRP與尿膿毒血癥的關聯較低。即使術前陰性尿培養,腔內碎石手術過程中釋放出的細菌成為術后尿膿毒血癥重要的傳染源。因此,術前無菌尿培養并不意味著結石培養和腎盂尿液培養是無菌的[21]。

既往研究表明,當血糖水平持續超過7.7 mmol/L 時,病人的免疫功能受到抑制,降低機體對致病菌侵襲的抵抗力,同時尿糖陽性的尿液更易使細菌滋生,增加了尿膿毒血癥的發病風險[22]。本研究未觀察到糖尿病對膿毒血的診斷價值,需后期進一步研究。

CRP作為反映機體感染的指標,在臨床上應用普遍。但是CRP對早期感染診斷價值有限,不能區分膿毒癥和局部感染,可能與早期炎癥因子達峰時間較長、特異性低有關[6]。

本研究發現結石直徑是尿膿毒血癥的獨立危險因素(OR=6.311,P<0.05)。結石直徑越大,越容易引起上尿路梗阻,增加腎盂黏膜損傷風險,從而促使細菌與內毒素進入血液循環,引起上尿路感染,同時延長了手術時間,進一步造成毒素吸收增加,更容易引發膿毒血癥[23]。

本研究發現,女性是輸尿管軟鏡碎石術后尿膿毒血癥發生的獨立危險因素之一。從解剖上看,女性尿道短而寬,鄰近肛門,更容易引起泌尿道感染甚至膿毒血癥。張園等[24]發現,女性病人在輸尿管鏡碎石術后更容易發生膿毒血癥,其原因可能是由于女性病人發生尿路感染以及術前尿培養陽性比例高于男性。有研究報道,女性人群中磷酸鹽結石的比例較高,可能直接導致術后全身感染[25]。

蔡高平等[26]通過研究得出,手術時間是引起尿膿毒血癥的獨立危險因素(OR=2.872,P=0.008)。本次研究亦得出手術時間是輸尿管軟鏡術后誘發尿膿毒血癥的獨立危險因素。手術時間延長導致腎盂內長時間的高壓,腎盂水吸收率高,細菌及內毒素也相應吸收增加,從而加大引起尿膿毒血癥的可能。

膿毒血癥診斷標準起于1991年,定義為尿路感染出現臨床感染癥狀并且伴有SIRS[27]。在最新的膿毒血癥診斷標準Sepsis-3中,SOFA評分取而代之,同時給出床邊篩查新指標,即qSOFA評分。與SOFA評分相比,qSOFA不需要任何實驗室數據,且其對于膿毒血癥的診斷效能高于SIRS(AUC分別是0.66與0.64),可用于病房快速鑒別病人是否出現膿毒血癥[8]。

本研究單因素及多因素分析證實,SII是尿膿毒血癥的獨立危險因素。機體受細菌感染時,骨髓內儲備的成熟中性粒細胞,大量進入循環血液,導致中性粒細胞數值升高,破壞器官實質細胞,引發多器官功能衰竭[6]。外周血淋巴細胞減少常常預示菌血癥的出現,淋巴細胞減少會使機體免疫功能紊亂,難以調控特異性免疫抵御感染,導致感染惡化[23]。膿毒癥病人體內存在感染和炎性反應失調,可能對體內鐵代謝和骨髓造血功能造成影響,不利于巨核細胞和紅細胞成熟,導致血小板減少,同時膿毒癥病人也可能存在彌漫性血管內凝血和微血栓形成,導致血小板消耗增加,導致凝血功能障礙或加重,甚至多器官功能衰竭[15]。SII從這三個方面反映了宿主的綜合免疫狀態,ROC曲線分析顯示,SII的AUC為0.908,較其他炎性指標更精準的預測膿毒血癥的發生概率。

綜上所述,手術時間、結石直徑、女性、SII、qSOFA是尿膿毒血癥的獨立危險因素。術前SII對于輸尿管軟鏡碎石術后尿膿毒血癥的發生的預測價值高于其他全身炎性指標。聯合SII與qSOFA、結石直徑、手術時間、性別的預測模型,較單獨評價指標均具有更好的預測價值,AUC高達0.964。但SII的真實臨床應用有效性仍需要多中心、大樣本的臨床研究進一步論證。