血清炎癥因子與老年慢性阻塞性肺疾病病人并發骨質疏松癥的相關性分析

汪洋 竺義亮 席金濤 汪雄偉 孫瑩 蔡兵

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)常與其系統性合并癥同時存在,其中骨質疏松癥(osteoporosis,OP)是其最重要的系統性合并癥之一。有研究表明,COPD所致全身炎癥反應可能與OP等合并癥的發生密切相關[1]。白細胞介素(IL)-6、IL-17、腫瘤壞死因子(TNF)-α、C反應蛋白(CRP)和基質金屬蛋白酶(MMP)-9已明確與COPD發病有關,且已被臨床證實介導骨代謝與重塑過程,但關于其與老年COPD病人并發OP的關系尚未完全明確[2]。本研究探究血清炎癥因子IL-6、IL-17、TNF-α、CRP、MMP-9與老年COPD病人并發OP的相關性。

對象與方法

一、對象

2017年4月～2022年1月我院收治的老年COPD病人135例,根據是否并發OP分為OP組(75例)和非OP組(60例)。納入標準:(1)符合COPD診斷標準[3],均處于穩定期;(2)OP組同時滿足OP診斷標準[4],采用雙能X射線骨密度儀測量股骨頸或腰椎骨密度,任一受檢部位T值≤-2.5 SD為OP;(3)年齡≥60歲;(4)意識清晰,認知功能正常,能積極配合檢查;(5)臨床病歷資料齊全。排除標準:哮喘、支氣管擴張、肺栓塞等其他呼吸系統疾病;骨折、骨軟化癥、重度骨關節炎等骨骼系統疾病史;重要臟器功能障礙;嚴重心力衰竭、不穩定性心絞痛、急性心肌梗塞;急性腦梗塞、腦出血;急性消化道出血;風濕免疫系統疾病、甲狀旁腺功能異常、惡性腫瘤;近期出現急性感染;長期使用影響骨骼代謝的藥物。本研究經醫院醫學倫理委員會批準(批號:2017-6號),所有檢查均征得病人本人或家屬同意,并簽署知情同意書。OP組年齡及女性占比高于非OP組,體質指數(BMI)低于非OP組,2型糖尿病占比低于非OP組,差異有統計學意義(P<0.05);兩組其余一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

二、方法

1.一般資料采集:采集病人入院年齡、BMI、高血壓史、2型糖尿病史、糖皮質激素使用史、血壓等一般資料。

2.臨床生化指標檢測:入院清晨空腹下以非抗凝真空管采集外周靜脈血5 ml,應用LD5-10A低速離心機離心15分鐘,上層血清收集后于-80 ℃冰箱內儲存待測。酶聯免疫吸附法檢測血紅蛋白、白蛋白,電阻抗法檢測白細胞計數;己糖激酶法檢測空腹血糖,酶定量法檢測總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白,丙氨酸底物法檢測丙氨酸氨基轉氨酶,天門冬氨酸底物法檢測天冬氨酸氨基轉氨酶,鄰甲酚酞絡合酮法檢測血鈣,肌氨酸氧化酶法檢測血肌酐,電化學發光法檢測25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D,25(OH)D]。

3.血清炎癥因子檢測:使用酶聯免疫吸附試驗方法檢測IL-6、IL-17、TNF-α、MMP-9,使用免疫比濁法檢測CRP。

三、統計學方法

結果

1.兩組臨床生化指標比較:OP組血鈣、25(OH)D低于非OP組,差異有統計學意義(P<0.05);兩組白細胞計數、空腹血糖、總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、丙氨酸氨基轉氨酶、天冬氨酸氨基轉氨酶、白蛋白、血紅蛋白、血肌酐比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組病人臨床生化指標比較

2.兩組血清炎癥因子比較:OP組IL-6、IL-17、TNF-α、CRP、MMP-9高于非OP組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組病人血清炎癥因子比較

3.影響老年COPD病人并發OP的多因素Logistic回歸分析:將病人是否并發OP作為因變量(是=1,否=0),以年齡(年齡≥70歲=1,<70歲=0)、性別(女性=1,男性=0)、BMI、2型糖尿病史(是=1,否=0)、血鈣≤2.14 mmol/L=1,>2.14 mmol/L=0;25(OH)D≤16.44 ng/ml=1,>16.44 ng/ml=0;IL-6≥63.15 ng/L=1,<63.15 ng/L=0;IL-7≥16.85 pg/ml=1,<16.85 pg/ml=0;TNF-α≥35.81 μg/L=1,<35.81 μg/L=0;CRP≥4.81 mg/L=1,<4.81 mg/L=0;MMP-9≥56.39 μg/L=1,<56.39 μg/L=0。,納入多因素Logistic回歸模型分析,結果發現,年齡、性別、IL-6、IL-17、TNF-α、CRP、MMP-9是影響老年COPD病人并發OP的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 影響老年COPD病人并發OP的多因素Logistic回歸分析

討論

OP是COPD較為常見的系統性合并癥,有研究表明,全球COPD病人OP發生率高達38%,與未發生COPD的病人相比,COPD病人發生OP的風險幾乎高出3倍[5]。Bitar等[6]報道COPD所致全身炎癥反應可能與包括OP在內的肺外合并癥有關。

本研究結果表明,IL-6是老年COPD病人并發OP的獨立危險因素,與Chen等[7]報道相符。IL-6結合可溶性受體后與成骨細胞膜融合,可能誘導Janus激酶/信號轉導與轉錄激活子3通路激活,上調甲狀旁腺素相關蛋白、核因子-κB受體活化因子配體和前列腺素E2水平,影響破骨細胞增殖與分化,最終導致OP形成。

本研究結果表明,IL-17是老年COPD病人并發OP的獨立危險因素,Scheffler等[8]報道相似。IL-17可能主要通過介導破骨細胞及成骨細胞分化參與OP發病過程,一方面其可通過誘導神經型鈣黏蛋白表達增加、Wnt信號轉導受抑來介導成骨細胞分化及骨形成,還可促使IκB激酶/核因子-κB信號通路激活來抑制骨髓間充質干細胞的成骨細胞分化,或通過抑制Janus激酶/信號轉導和轉錄激活子信號通路介導的脂肪形成以致其成骨分化受抑;另一方面,IL-17可直接影響破骨細胞分化,經作用于成骨細胞使破骨細胞分化因子等表達增加而誘導破骨細胞分化成熟,增強骨吸收,促使骨量流失,同時可通過上調IL-6、TNF-α等表達來協同放大炎癥反應,影響核因子-κB受體活化因子配體分泌,最終引發OP。

本研究結果表明,TNF-α是老年COPD病人并發OP的獨立危險因素,與既往報道相似[9]。TNF-α可能通過誘導的核因子-κB受體活化因子配體分泌增加,促使核因子-κB受體活化因子與其配體結合,通過大量TNF受體相關因子募集來激活核因子-κB、蛋白激酶B、絲裂原活化蛋白激酶等信號通路,影響破骨細胞活性及骨吸收作用,介導OP形成;同時,TNF-α可能通過激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路,刺激核因子-κB受體活化因子配體而影響破骨細胞分化,從而誘發OP;此外,TNF-α還可能通過激活c-Jun氨基末端激酶信號通路,調控破骨前細胞增殖與破骨細胞分化,并可能通過抑制骨髓間充質干細胞增殖及成骨分化來介導骨形成,從而引發OP。

本研究中,CRP是老年COPD病人并發OP的獨立危險因素,與Suh等[10]報道相符。李秋鈺等[11]報道,單體CRP可通過核因子-κB受體活化因子配體調節破骨細胞分化,在COPD并發OP過程中發揮重要作用。推測原因,血清CRP水平增加可能通過誘導成骨細胞過度表達核因子-κB受體活化因子,激活骨保護素/核因子-κB受體活化因子配體/核因子-κB受體活化因子信號通路,影響骨吸收,致使骨質破壞,從而誘發OP。

本研究中,MMP-9是老年COPD病人并發OP的獨立危險因素,與既往報道吻合[12]。COPD的發病與蛋白酶/抗蛋白酶系統失衡有關,而MMP是分解細胞外基質組分的重要鋅蛋白酶,其中MMP-9表達增加可誘導膠原等過度降解,促使炎性細胞通過基底膜入侵支氣管壁,引發呼吸道炎癥及高反應性,致使不可逆性氣流阻塞;而MMP-9表達增加也可通過加快破骨細胞分化速度和程度,加劇骨質流失,最終誘發OP。

老年COPD病人并發OP受眾多因素影響,除與高齡、女性、低BMI、低血鈣、低25(OH)D有關外,還與血清IL-6、IL-17、TNF-α、CRP、MMP-9異常高表達有關,提示炎癥因子在老年COPD病人OP發病中起著至關重要的作用。但本研究中,關于上述各種炎癥因子介導老年COPD病人OP發病的具體機制仍未明確,尚不能更深層次從整體上剖析其在老年COPD病人OP發病中的作用,仍有待進一步探究。