太空養心丸對急進高原缺氧的防護作用

焦 磊, 劉 宇, 徐 沖, 王佳平, 劉軍蓮, 田 雨, 蔣 文,馬存瑋, 李勇枝*

(1.空軍軍醫大學航空航天醫學系, 西安 710038; 2.中國航天員科研訓練中心, 北京 100094;3.中國人民解放軍96034 部隊衛生隊,西寧 810000)

1 引言

高原環境存在低壓低氧的環境特點,從未進駐高海拔地區人群首次急進3000 m 以上地區有近50%的人會患有高海拔相關性疾病(High Altitude Illness,HAI),包括:急性高原病(Acute Mountain Sickness,AMS)、急性高原腦水腫(High Altitude Cerebral Edema,HACE)、急性高原肺水腫(High Altitude Pulmonary Edema,HAPE)及慢性高原病(Chronic Mountain Sickness,CMS),其中AMS 發病人數最多,影響最為廣泛[1]。現階段針對高原環境的防護方式主要分為吸氧[2]、循序上升高度預適應[3]及藥物防護,但隨著抗震救災、執行緊急任務的需求增多,很難做到預先適應和緩慢上升,患AMS 風險增高。高原低壓低氧環境直接影響機體健康,導致工作能力下降。因此研發成本低、易實現的人體抗缺氧藥物意義重大。

目前應用藥物主要包括4 種: ①乙酰唑胺是AMS 預防的主要藥物,具有碳酸酐酶的抑制劑的作用。通過加強腎臟對碳酸氫鹽的排泄,引起輕度利尿,使機體保持輕度代謝性酸中毒的狀態,進而增加呼吸頻率,改善機體氧合[4]。②地塞米松是一種有效的防治藥物,能夠通過抑制組胺的釋放降低血管通透性,進而改善高原腦水腫及高原肺水腫的相關癥狀[5]。但激素類藥物相關不良反應如胃腸道反應、高血糖及停藥后的戒斷反應限制了其應用范圍[6]。③布洛芬為非甾體抗炎藥物,通過抑制環氧化酶活性減少前列腺素的產生,能夠緩解高原環境的頭痛癥狀。Basaran 等[7]研究表明,布洛芬降低了機體在高原環境下的通氣適應調節;Gertsch 等[8]研究表明,布洛芬并不能改善AMS 發病的嚴重程度,其主觀評價效果可能與緩解頭痛相關。此外,長期服用布洛芬可能導致出血性胃炎和十二指腸炎,且非甾體抗炎藥的療效可能掩蓋AMS 頭痛的癥狀。④中藥作為相對安全的一種防治手段,在國內已被廣泛應用。研究發現,紅景天可增加對高原低氧低壓條件的適應能力,通過調節血壓、心率、攜氧狀態預防高原相關疾病[9]。紅景天苷作為單體作用組分被廣泛研究,研究結果顯示,其廣泛的藥用活性能夠降低機體氧化應激狀態、清除自由基、提高抗氧化酶含量,并且調控凋亡相關作用途徑[10-12],但部分人群服用后出現皮膚過敏、胃腸道癥狀。其他中藥在國內防治高原相關疾病中也有涉及應用,如復方丹參滴丸,是首個經過美國食品藥品管理局三期臨床試驗的中成藥,研究發現,該藥對于心肌缺血引起的損傷具有抗氧化、減輕鈣超載、抑制炎癥、清除自由基及調控細胞自噬等作用[13]。利舒康膠囊作為藏藥的代表,在臨床試驗中防治慢性缺氧性疾病中效果明顯[14]。中藥因效用單體發現困難、在機制上難以說明作用通路等問題,一直以來進展緩慢,但在開發適用人群廣泛,毒副作用低的抗高原缺氧藥物中具有巨大潛力。

太空養心丸作為航天員在軌常規服用藥物,其主要作用是提高心肺儲備功能,增加心血管調節能力,加強機體對航天特殊環境的耐受力和適應性,有助于航天員在軌健康高效工作。經過動物實驗及臨床應用證實,其對模擬失重環境影響下心血管系統氧化代謝損傷具有明確的保護作用[15-16]。鑒于太空養心丸對多種環境應激因素具有較為明顯的防護效果,本文對太空養心丸對高原缺氧的防護作用進行了研究,觀察其對人員急進高原機體高原反應、心肺功能、作業能力的影響,以擴大太空養心丸的適應癥研究,為抗高原缺氧藥物防治提供新選擇。

2 方法

2.1 志愿者及分組

招募60 名青年男性志愿者,身體健康,進駐高原前經體檢均無明顯異常,無高原生活和工作經歷(海拔高度＞2500 m),進駐高原前無慢性頭痛、頭暈、心臟疾病、呼吸系統疾病、消化系統疾病或者有精神疾病癥狀。本文研究通過中國航天員科研訓練中心倫理委員會批準,所有志愿者均填寫知情同意書。

根據不同的用藥方案,實驗共分3 組,每組20 人。A 組為安慰劑組、B 組為紅景天膠囊組、C組為太空養心丸組。3 組志愿者的年齡、身高、體重比較無顯著性差異(P＞0.05),具有可比性,基本情況見表1。

表1 志愿者基本信息Table 1 Basic information of subjects

2.2 用藥方法

于進駐高原前21 天在低海拔地區(海拔約2200 m)開始分組預防性服藥,21 天后由低海拔地區經1.5 h 乘車轉移至高海拔地區(海拔約3400 m),實驗全程用藥共28 天。

安慰劑主要成分為食用淀粉,不含藥物成分,規格為0.5 g,3 粒/次、2 次/日;同仁堂牌紅景天膠 囊(國 食 健 G20100243), 規 格 為 0.4 g,3 粒/次、2 次/日; 太 空 養 心 丸( 軍 藥 準 字Z2015003),規格為6 g/袋,1 袋/次、2 次/日。

2.3 研究指標

采用隨機單盲對照實驗方法,對于分組服藥人員每日組織集中送藥及監督服藥。分別于服藥前、進駐高原地區的第1、3、5、7 天進行生理指標檢測及填寫量表問卷。

2.3.1 急性高原反應評分量表

采用國際公認的高原病嚴重程度評分量表(2018 Lake Louise Acute Mountain Sickness Score,LLA)[17]對進駐高原地區高原病嚴重程度進行評估,該量表是診斷急性高原病的最重要指標。LLA 評分是4 種癥狀(頭痛、頭暈、惡心、嘔吐及疲勞)的評分總和,診斷急性高原病的必要條件是頭痛癥狀至少1 分且總分≥3 分。根據評分分為3 個等級:輕度 AMS 為3 ～5 分,中度AMS 為6～9 分,重度AMS 為10～12 分[18]。

2.3.2 生理指標

分別于服藥前、進駐高原第1、3、5、7 日的20:00—21:00 采用歐姆龍上臂式血壓計U10 L檢測靜息狀態下志愿者的收縮壓和舒張壓。采用魚躍指夾式血氧儀YX102 檢測靜息狀態下志愿者的心率、血氧飽和度(SpO2)。分別于服藥前、進駐高原地區第1 天、第7 天統一使用肺活量測試儀(清華同方CSTF-FH)檢測志愿者肺活量。

2.3.3 血液指標

分別于服藥前、進駐高原地區第1 天、第7 天當日7:00—8:00 空腹采集志愿者靜脈血4 mL,采用全自動血細胞分析儀(普康PE-6700)檢測志愿者紅細胞、血紅蛋白含量等指標。

2.3.4 認知操作能力

警覺反應、Sternberg 雙重任務作業作為典型的心理運動測驗,廣泛用于測量人的手—眼協調能力和雙任務下的注意分配能力,能夠一定程度反映機體在不同情況下的作業能力[19]。計算機設備上安裝航天員科研訓練中心研制的載人航天測試軟件,教學指導志愿者使用后,分別于服藥前、進駐高原地區第1 天、第7 天當日14:30—17:30 統一進行測試。

1)警覺反應時。屏幕上會不定時30 次出現圓形靶標,志愿者在看見靶標第一時間做出反應,點擊確認。其反應時間即為警覺反應時。

2)操作正確率測試。應用Sternberg 雙重任務檢測方法測試志愿者操作準確率,分為記憶任務及追蹤任務2 項作業。記憶任務是隨機出現選定的3 或6 個英文字母,志愿者要在短時間內記憶選定內容,并在后續隨機出現的字母中判斷是否為選定的字母;跟蹤任務是在計算機屏幕上顯示連續運動的圓形靶,靶標隨機改變方向,志愿者需要通過控制方向鍵對抗靶標的移動,使其接近中心點。

3)專注程度測試。測試追蹤任務的平均追蹤偏差,在執行雙任務時,圓形靶偏離中心的距離即為平均追蹤偏差。

2.4 統計學分析

采用SPSS 27.0 軟件進行分析。對多組樣本均值進行多重比較,先進行正態性檢驗,若符合正態分布,應用單向方差分析(One-way ANOVA)的LSD -t檢驗分析兩組間差異性;若不符合正態分布或方差不齊的,采用多個獨立樣本的秩和檢驗(Kruskal-WallisH檢驗),P＜0.05 認為差異具有統計學意義。對于AMS 患病率及患病情況的數據,利用多格表的卡方檢驗后,再應用卡方分割法對3 個組間的任意兩組按檢驗水準α’=0.0125 進行兩兩比較,P＜0.0125 認為差異具有統計學意義。

3 結果

3.1 對志愿者高原反應的影響

表2 為AMS 各癥狀患病情況及患病率比較。由表2 可以看出,在進駐高原第1 天,與A 組相比,B 組患病率下降15%(P＞0.0125),C 組患病率上升5%(P＞0.0125);進駐高原第3 天,與A組相比,B、C 組患病率顯著下降(P＜0.0125),下降率均為35%;第5 天,B、C 組患病率分別下降了20%和15%;第7 天,B、C 組患病率分別下降了20%和10%。在進駐高原后B、C 組的AMS 各癥狀患病率也低于A 組,在進駐高原第3 天,B、C組頭痛和頭暈癥狀明顯減輕(P＜0.0125);第5天,C 組疲勞或虛弱、頭暈癥狀顯著減少(P＜0.0125);第7 天,B 組頭暈癥狀明顯減輕(P＜0.0125),C 組各癥狀患病率具有減少趨勢,但無統計學意義。

表2 AMS 各癥狀患病情況及患病率比較Table 2 Comparison of AMS by symptoms and prevalence

3.2 對志愿者生理指標的影響

3.2.1 血氧飽和度

血氧飽和度(Oxygen Saturation,SpO2)的比較見圖1,3 組志愿者在進駐高原地區后(海拔3400 m),SpO2水平持續降低,并在3 ～5 天后逐漸恢復。與A 組相比,C 組在第5、7 天SpO2水平顯著增高(P＜0.05);B 組僅在第5 天顯著增高(P＜0.05),第7 天只有升高趨勢,無統計學意義。

圖1 血氧飽和度的比較Fig.1 Comparison of blood oxygen saturation

3.2.2 心率

心率變化如圖2 所示,3 組志愿者進駐高原地區后,心率隨進駐時間延長而上升,在第3、5 天達到高峰后逐漸降低。與A 組相比,C 組在第5天心率水平顯著降低(P＜0.05),B 組心率變化趨勢相同,但無統計學意義。

圖2 心率比較Fig.2 Comparison of heart Rate

3.2.3 血壓

血壓變化如圖3 所示,3 組志愿者進駐高原地區后血壓呈上升趨勢。在進駐高原地區后,與A組相比,C 組志愿者在第3、5 天收縮壓和舒張壓均顯著升高(在正常范圍內)(P＜0.05)。與B 組相比,C 組志愿者進駐高原第1、3、5 天收縮壓和舒張壓均顯著升高(在正常范圍內)(P＜0.05)。

圖3 血壓的比較Fig.3 Comparison of blood pressure

3.2.4 肺活量

3 組在進駐高原地區后肺活量變化趨勢一致,進駐第1 天肺活量均呈下降趨勢,第7 天均呈恢復趨勢,各組在進駐高原地區前后肺活量水平無明顯差異。

3.2.5 紅細胞總數、血紅蛋白含量

分別測量不同時間點紅細胞總數、血紅蛋白含量,如表3 所示,可見A、B 組進駐高原地區后紅細胞數目、血紅蛋白含量變化均呈先升高后降低的趨勢,而C 組則呈先降低后升高的趨勢。在服藥前,3 組紅細胞總數無顯著差異,C 組血紅蛋白含量明顯高于A、B 組(P＜0.05)。在第1 天A、C 組紅細胞總數及血紅蛋白含量均顯著低于B 組(P＜0.05)。在服藥前及第7 天,A、B 組血紅蛋白含量顯著低于C 組(P＜0.05)。

表3 紅細胞總數及血紅蛋白含量比較( ±s)Table 3 Comparison of red blood cell count and hemoglobin content ( ±s)

表3 紅細胞總數及血紅蛋白含量比較( ±s)Table 3 Comparison of red blood cell count and hemoglobin content ( ±s)

注:aP ＜0.0125,與A 組比較;bP ＜0.0125,與B 組比較;cP ＜0.0125,與C 組比較。

組別 時間 紅細胞總數/(1012/L) 血紅蛋白含量/(g/L)A 組 服藥前 5.38±0.31 165.30±7.82c(n=20) 第1 天 5.54±0.33b 170.35±7.27b第7 天 5.33±0.39 165.05±9.67c服藥前 5.42±0.25 166.35±7.24c B 組(n=20) 第1 天 5.98±0.68ac 180.80±9.29a第7 天 5.35±0.32 165.15±6.54c服藥前 5.49±0.31 171.65±7.22ab C 組(n=20) 第1 天 5.32±0.35b 164.42±9.42第7 天 5.44±0.38 171.30±8.63a

3.3 對志愿者作業能力的影響

3.3.1 警覺反應時

反應時的比較如圖4 示,與A 組相比,C 組在第1、7 天反應時均顯著縮短(P＜0.05)。B 組在第1 天反應時明顯縮短(P＜0.05),在第7 天僅有縮短趨勢,但無統計學意義。

3.3.2 Sternberg 記憶任務正確率

Sternberg 記憶任務正確率及反應時間的比較如表4 所示,3 組隨著記憶任務難度提高,記憶任務正確率逐漸降低。在不同時間點在執行SingleSet3、DualSet3、SingleSet6(復雜度偏低任務)正確率無明顯差異。C 組在第7 天執行DualSet6(復雜度高任務)中,與A 組相比,正確率顯著升高(P＜0.05)。而B 組正確率無明顯差異。3 組隨著記憶任務難度提高時,Sternberg 記憶任務反應時均延長,3 組趨勢一致,無統計學意義(P＞0.05)。

表4 Sternberg 記憶任務正確率的比較( ±s)Table 4 Comparison of correct rates on Sternberg memory tasks ( ±s) %

表4 Sternberg 記憶任務正確率的比較( ±s)Table 4 Comparison of correct rates on Sternberg memory tasks ( ±s) %

注:aP＜0.05,與A 組比較;bP＜0.05,與B 組比較;cP＜0.05 與C 組比較。

組別 時間 SingleSet3 SingleSet6 DualSet3 DualSet6 A 組 服藥前 92.20±8.75 85.10±10.19 79.90±14.94 70.75±16.02(n=20) 第1 天 89.45±14.38 81.20±15.16 82.10±11.56 72.55±14.34第7 天 93.25±10.91 84.95±2.95 86.35±18.42 76.70±14.69c服藥前 86.95±18.99 82.20±15.37 83.20±14.93 70.45±17.40 B 組(n=20) 第1 天 91.95±8.96 83.95±14.98 76.35±18.62 74.45±14.45第7 天 96.70±3.78 88.00±11.95 91.30±10.68 77.6±13.30服藥前 93.35±7.79 81.60±16.76 85.60±12.01 77.80±14.74 C 組(n=20) 第1 天 94.45±10.59 86.55±13.14 78.25±20.21 75.30±15.28第7 天 94.75±8.92 87.83±10.24 91.70±2.29 85.45±10.75a

3.3.3 追蹤任務的平均追蹤偏差

3 組任務的平均追蹤偏差,在雙任務不同時間點的平均追蹤偏差無顯著差異(P＞0.05)。

4 討論

4.1 主觀癥狀

AMS 作為高原病最常見的類型,通常在到達高海拔地區后數小時內發病,表現為頭痛、厭食、惡心、嘔吐、頭暈、疲勞和睡眠障礙[20]。紅景天膠囊由大株紅景天干燥根水提物制成,具有活血化瘀、通脈止痛的功效,主要用于冠心病和心絞痛的治療,癥見胸痛、胸悶、心慌和氣短等。本文結果顯示,安慰劑組人群在快速進駐高原后,頭痛、頭暈、疲勞虛弱及胃腸道癥狀發病多且程度重。與紅景天膠囊組癥狀表現一致,太空養心丸組及紅景天膠囊組在快速進駐高原后第3 天AMS 患病率均顯著降低35%(P＜0.05),頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、食欲下降等癥狀明顯減輕,這表明太空養心丸在對急進高原頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、食欲下降等高原反應具備一定的防護效果。

4.2 心肺功能

高原病的共同致病因素是低壓低氧導致的低氧血癥,隨著海拔高度的升高,氧分壓逐漸降低,機體出現不同程度的低血氧癥,導致了氣體交換受損、自主神經興奮等不同方面的病理生理改變[21],從而引起心肺功能的適應性調節。

Moore 等[22]研究表明,在急進高原的志愿者,有癥狀者肺通氣量明顯低于無癥狀者,并且對于缺氧環境下通氣抑制程度明顯升高,此外肺活量低的人更易出現低氧血癥和更多的AMS 癥狀。本文結果表明,志愿者進駐高原當天,各組肺活量水平下降了約10%,并在進駐高原后7 天有所恢復。

由于肺泡氧分壓的降低,高原環境的低氧狀態引起肺間質水腫、肺泡液體滲出增多等也會導致動脈血氧分壓的進一步下降,最終導致輸送到組織的氧減少。研究表明,SpO2與急性高原反應的嚴重程度呈現高度相關性,當SpO2降低時AMS 癥狀評分隨之增加[23]。段瑋等[24]研究表明,紅景天膠囊在急進高原環境下具有提高血氧飽和度,降低肺動脈壓的作用。本文結果顯示,安慰劑組在各個時間點血氧飽和度較低,太空養心丸組在急進高原第5、7 天,SpO2水平顯著增高(P＜0.05)。紅景天膠囊組SpO2水平第5 天顯著升高(P＜0.05)。表明太空養心丸能夠一定程度上提高機體急進高原后的SpO2水平,改善機體供氧。

當機體感應到血氧的降低,為了維持足夠的能量代謝以完成活動,產生一系列代償反應。高原地區的缺氧會對自主神經產生持續的刺激,心血管循環系統作為內外呼吸的關鍵環節在低壓低氧的環境下通過自主神經調節保持機體對氧氣的供需平衡,進駐高原初期在不提高每搏輸出量的情況下增加靜息心率,從而使總血液循環量增加。然而這種補償模式不能維持太久。3 ～4 天后,每搏輸出量及心率均下降,從而導致總心輸出量降低[25]。研究結果表明,安慰劑組在進駐高原后心率上升水平較高,并在第5 天達到最高水平。相比之下用藥組在進駐高原后心率增加幅度較低,太空養心丸組心率的變化趨勢在前3 天應激性輕微升高,第5 天心率趨于平穩,與安慰劑組比具有顯著差異(P＜0.05)。紅景天膠囊組與太空養心丸組趨勢一致,但無統計學意義。

自主神經對于高原缺氧環境下血壓的調節隨暴露時間的延長而顯著改變。在最初幾個小時內,血管舒張占主導地位,血壓水平保持穩定甚至降低。在接下來的幾天和幾周內,交感神經驅動增強導致血管收縮和心率升高、血壓持續升高[26],研究表明紅景天主要的效用成分紅景天苷通過擴張阻力血管和容量血管,降低周圍阻力,使動脈血壓下降[27]。而太空養心丸組在急進高原后心率增加不明顯的情況下,收縮壓及舒張壓具有一定程度增高,考慮與急性低氧條件下心肌收縮力增強、泵血增多有關。血壓的輕度增高更傾向于機體的適應調節,由于低氧對動脈血管緊張性影響增大,使血管舒張壓升高更為顯著,這是循環系統對低氧環境最初的習服性改變,血壓適當升高會促進血液循環,提高氣體交換和氧氣運輸效率。

4.3 操作能力

低壓低氧環境同樣也會引起機體認知功能障礙,Forster[28]研究顯示,發生AMS 的患者與未發生AMS 的患者相比具有不同的認知功能障礙,患有AMS 的志愿者在概念性任務方面表現出更多的損傷,而那些沒有患有AMS 的志愿者在短期記憶方面表現出更多的損傷;高原地區的心理測試結果反應時間較長,而當在缺氧條件下進行認知任務時,志愿者傾向于犧牲反應時間以保持準確性,損傷的嚴重程度與上升的高度有關[29]。本文應用的Sternberg 雙重任務測驗主要用于評價飛行員快速反應能力、分析判斷能力、飛行操縱能力和綜合飛行能力[30],相比于安慰劑組,紅景天膠囊組在進駐高原第1 天,警覺反應時顯著縮短(P＜0.05),Sternberg 記憶任務各難度正確率無顯著差異;太空養心丸組在進駐高原第1、7 天,警覺反應時間顯著縮短(P＜0.05),在進駐高原第7天,在不提高反應時長的情況下,提高執行Dual-Set6(復雜度高任務)的正確率(P＜0.05),提示太空養心丸具有提高缺氧環境下作業能力的作用,并且效果上優于紅景天膠囊。

在航天員航天生理鑒定中,心血管調節及心肺儲備運功負荷分為5 種反應類型: ①心血管調節和心肺儲備功能均優且心血管調節功能優于心肺儲備功能; ②心血管調節和心肺儲備功能均優,且心肺儲備功能優于心血管調節功能; ③心肺儲備功能優,心血管調節功能差; ④心血管調節功能優,心肺儲備功能差; ⑤心血管調節與心肺儲備功能均差且心肺儲備功能優于心血管調節功能。第一類人群適應環境能力更為優秀,能更好地勝任航天職業活動。其中心血管調節功能優秀者,心血管功能優良,心率一定幅度增加,收縮壓和舒張壓均在正常范圍增高,是較為理想模式之一[31]。

太空養心丸具有提高心臟泵血功能,增強心血管調節能力作用,能夠提高心血管功能,增加心輸出量,增加自主神經穩定性,以增強機體對特殊環境的適應性和耐受力。本文結果表明,在急進高原低氧環境下,太空養心丸可提高志愿者心血管調節功能,表現為心率增快幅度較小,收縮壓和舒張壓均在正常范圍內輕度增高,可以滿足機體對于耗氧的需求,在心血管調節方面為前述最優模式。提示太空養心丸能夠一定程度對抗高原缺氧,提高機體對低壓低氧環境的適應能力。

本研究結合急進高原受試人員現實情況,通過隨機分組實驗服用藥物,對比了進駐高原前后不同藥物的防護效果,但仍具有一定局限性:如因配合志愿者正常工作安排導致用藥時間偏長、樣本較少及上升高度有限等,期望通過進一步完善實驗設計,對太空養心丸抗高原缺氧作用進一步研究。

5 結論

本文探究了太空養心丸在急進高原環境下對人體的影響,結論如下:

1)太空養心丸可降低急性高原病患病率,緩解頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、食欲下降等易感癥狀;

2)太空養心丸可一定程度提高急進高原后血氧飽和度和心血管調節能力,可增強自主神經穩定性;

3)太空養心丸在一定程度上可改善急進高原條件下人員的操作反應能力。