胃癌切除術后發生消化道瘺風險預測列線圖模型的構建與驗證*

石新莉，賴淑蓉，劉瓊珊，王樸，李乃發，許紅璐，沈玉賢

(中山大學附屬第七醫院1a 康復醫學科，1b 護理部，廣東深圳，518107；2 中山大學附屬第一醫院胃腸外科，廣東廣州，510080）

胃癌是發病率較高的癌癥之一，每年全世界有超過100 萬的新發胃癌患者， 而我國是胃癌的高發地區，胃癌的死亡率在所有惡性腫瘤中居第二位［1］。手術切除都是胃癌的主要治療措施，并有著良好的治療效果，但術后存在消化道瘺等問題仍然威脅著患者的生命。術后消化道瘺是胃癌術后最嚴重的并發出血等并發癥，影響患者的生活質量，甚至危及生命［2-4］，而且總生存期較差［5-6］。消化道瘺早期發現對降低其發病率和患者死亡率具有重要的意義。有效及可靠的胃癌切除術后消化道瘺的風險預測工具，對早期識別胃癌切除術后消化道瘺發生的高危人群，并及時采取針對性的術后護理措施，防止術后不良事件的發生有著重要意義。本研究旨在探討胃癌切除術后消化道瘺發生的危險因素，構建列線圖預測模型，并進行模型的有效性評價，為臨床醫護人員早期識別胃癌切除術后發生消化道瘺高危人群和制定優化護理策略提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用便利抽樣法，選擇2017年7月—2020年12月在某三級甲等綜合醫院胃腸外科住院行胃癌切除術的970 例患者為研究對象。納入標準：①經病理學檢查確診為胃癌；②行胃癌切除術（根治切除術和姑息性切除術）。排除標準：①臨床資料不全；②術后因病情危重立即轉入ICU 的患者； ③年齡＜18歲。本研究已獲得醫院倫理委員會審核批準。

1.2 術后消化道瘺的診斷標準

本研究根據國內外指南［7-8］將胃腸吻合口瘺、十二指腸殘端瘺和胰瘺作為確定術后消化道瘺的指標，具體診斷標準為，（1）吻合口瘺或十二指腸殘端瘺是指在接受胃十二指腸吻合、胃空腸吻合、食管空腸吻合和空腸-空腸吻合后，因吻合口破裂所致，也可由十二指腸殘端破裂所致［9］。以上情況至少具有以下1 種診斷指征［7］：①通過與上消化道內容物對比觀察或腹部CT，發現有腸內容物溢出；②內鏡直視下發現吻合口瘺；③腹腔引流液中持續存在膽汁；④在腹腔鏡或剖腹探查中證明有腸內容物溢出。（2）胰瘺：在術后第3 天或3 d 之后，任何可檢測腹腔引流液中淀粉酶的濃度超過血清淀粉酶正常上限3 倍者，可診斷為術后胰瘺［8］。

1.3 確定研究變量

本研究綜合考慮胃癌患者臨床現狀并結合相關文獻［9-16］，最終納入胃癌患者相關指標22 項，①患者一般資料：性別、年齡、術后住院時間、心血管系統疾病史、呼吸系統疾病史、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、 飲酒史、 腫瘤病理分期TNM （tumor-nodemetasta-sis）［17］和身體質量指數(body mass index，BMI) 等。②手術相關信息：胃切除方式、術中出血量、手術時間、術后第1 天引流量、術后1w 內C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）最高值、首次排氣時間、首次經口飲水時間及術后24h 體溫、脈搏、呼吸、收縮壓等。胃切除方式包括遠端胃切除、近端胃切除、全胃切除、其他（腹腔鏡等）。

1.4 資料收集

由經過統一培訓的軟件工程師、外科護理專家和護理研究生小組成員對資料進行收集，查看醫院電子病歷系統相關數據，采用Excel 2019 軟件錄入數據資料，由研究者對錄入的資料進行整理和歸納。若資料收集過程中存在問題，則研究者與收集資料者及時溝通和調整，再由統計學專家和護理研究生組成的小組對數據進行分析和整理。

1.5 統計學方法

數據采用Excel 軟件進行錄入及采用SPSS 23.0軟件和R 語言（4.2.0 版本）進行分析。計數資料采用頻數與百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用t 檢驗；非正態分布的身體質量指數、首次經口飲水時間和術中出血量等計量資料采用中位數與四分位數表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。檢驗標準α=0.05。將單因素分析有統計學意義的變量納入Logistic 回歸模型，通過R 軟件構建胃癌切除術后消化道瘺列線圖模型， 以一致性指數（C-index）評估模型的預測效能，計算受試者工作特征（ROC）曲線下面積來驗證模型的預測效果，并行Bootstrap模擬重采樣500 次進行內部驗證。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較

本研究模型組共納入970 例胃癌切除術后患者，其中消化道瘺組53 例（5.5%），非消化道瘺組917例（94.5%）。兩組患者臨床資料比較見表1。從表1可見，兩組患者在性別、年齡、術后住院時間、胃切除方式、手術時間、術中出血量、術后第1d 引流量、術后1w 內CRP 最高值、 首次經口飲水時間、 術后24h 內體溫最高值比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。其他變量的比較，差異無統計學意義（均P>0.05）。

表1 兩組患者臨床資料比較 （n/%；±S）

表1 兩組患者臨床資料比較 （n/%；±S）

非消化道瘺組（n=917）性別項目統計值P消化道瘺組（n=53）男女610 (66.5)307 (33.5)43 (81.1)10 (18.9)χ2=4.865 0.027心血管系統疾病史無有884 (96.4)33 (3.6)52 (98.1)1 (1.9)χ2=0.434 0.510呼吸系統疾病史無有889 (96.9)28 (3.1)50 (94.3)3 (5.7)χ2=1.101 0.293高血壓病史無有802(87.5)115 (12.5)45(84.9)8 (15.1)χ2=0.295 0.587糖尿病史無有860（93.8)57（6.2)51(96.2)2 (3.8)χ2=0.295 0.587吸煙史無有590（64.3)327(35.7)29(54.7)24(45.3)χ2=2.009 0.156飲酒史無有729（79.5)188(20.5)44(83.0)9(17.0)χ2=0.384 0.536胃切除方式遠端胃切除近端胃切除全胃切除其他517 (56.4)24 (2.6)369 (40.2)7 (0.8)8 (15.1)0 43 (81.1)2 (3.8)χ2=10.637 0.014

（續表1）

表1 兩組患者臨床資料比較 （n/%；±S）

注：腫瘤病理分期TNM（tumor-node-metasta-sis）; C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）。

項目非組消（n化=9道17瘺）消（化n=道53瘺）組統計值P TNM 分期I 214(23.3)6(11.3)II199(21.7)10(18.9)III383(41.8)30(56.6)χ2=7.389 0.117 IV121(13.2)7(13.2)年齡(歲)57.7±時間8.8 min)289.4±天引242.4±CRP149.3±/L)12.361.2±10.1t=-2.0570.040術后住院±3.036.2±12.5t=-29.349＜0.001(d)手術時間(84.9355.0±100.2t=-5.410＜0.001術后第1 95.1333.6±118.8t=-3.2860.001流量（mL）術后1w內78.3240.1±65.2t=-8.190＜0.001最高值(mg首次排氣時間2.8±0.92.4±0.8t=1.8270.066(d)術后24h 內體36.4±0.236.4±0.3t=-1.0500.291溫最低值(℃)術后24h 內體37.2±0.437.0±0.5t=1.9670.019溫最高值(℃)術后24h 內脈91.9±13.693.6±15.9t=-1.0500.405搏/心率最高值(次/min)術后24h 內脈70.4±10.573.2±11.8t=-1.8630.063搏/心率最低值(次/min)術后24h 內呼20.3±1.220.5±2.6t=-1.3470.178吸最高值(次/min)術后24h 內呼17.4±1.417.7±1.3t=-1.7470.081吸最低值(次/min)術后24h 內收140.6±50.4137.2±15.9t=0.4910.624縮壓最高值(mmHg)術后24h 內收107.4±14.2105.5±14.0t=0.9260.355縮壓最低值(mmHg)身體質量指數21.0(19.0,24.0)21.0(19.0,23.0)Z=0.2790.780首次經口飲水3.0(1.0,4.0)3.0(0.0,9.5)Z=9.265＜0.001時間(d)術中出血量100.0(50.0,200.0)200.0(100.0,300.0)Z=2.5560.011(mL)

2.2 胃癌切除術后患者發生消化道瘺危險因素的Logistic 回歸分析

以是否發生消化道瘺為因變量（否=0，是=1），將單因素分析有統計學意義的變量作為自變量納入Logistic 回歸，自變量賦值方式見表2，Logistic 回歸分析結果見表3。從表3 可見， 術后第1 天引流量（OR=1.002）、術后1w 內CRP 最高值（OR=1.017）、首次經口飲水時間 （OR=1.166）、 手術時間 （OR=1.004） 是胃癌切除術后消化道瘺的獨立危險因素（均P<0.05）， 遠端胃癌切除術相較于全胃切除術的術后消化道瘺發生率較低（OR=0.265）。

表2 自變量賦值方式

表3 胃癌切除術后患者發生消化道瘺危險因素的Logistic 回歸分析

2.3 胃癌切除術后發生消化道瘺風險的列線圖模型構建

根據Logistic 多因素回歸分析結果，將獲得的危險因素構建胃癌切除術后消化發生道瘺風險的列線圖預測模型，見圖1。在列線圖中，每個研究變量都在最頂端的分數線上有相應的分值， 將所有研究變量的分值相加得總分，總分對應的預測概率就是胃癌切除術后患者發生消化道瘺的概率。從圖1 可見，每個入選變量，不同的取值通過垂直線在列線圖頂端的評分標尺上獲得相應的積分，然后將所有變量的積分相加取得總分，進而通過總分線在列線圖底部的預測線上得到相應的預測風險值。在列線圖中，總分最低分0 分，最高分350 分，本列線圖模型預測該患者發生術后消化道瘺的概率為88.60%。

圖1 胃癌切除術后發生消化道瘺風險的列線圖模型

2.4 胃癌切除術后發生消化道瘺風險預測模型的驗證

內部驗證：采用Bootstrap 重抽樣法進行內部驗證，該模型的一致性指數為0.883(95%CI 0.834～0.926)；Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗結果顯示，χ2=7.781，P=0.455，表明該模型具有良好的擬合度，見圖2。ROC 曲線下面積0.886，95%CI 0.841～0.932，靈敏度為78.00%，特異度為86.13%，見圖3。臨床決策曲線DCA（Decision curve analysis）表明，患者的截斷值在＞5% 時，列線圖預測模型的臨床可用性良好，見圖4。

圖2 列線圖預測模型的校準曲線圖

圖3 ROC 曲線

圖4 胃癌切除術后消化道瘺并發癥決策曲線分析

3 討論

3.1 胃癌術后患者發生消化道瘺風險預測列線圖模型的科學性和實用性分析

研究表明［4，18］，胃癌術后消化道瘺的發生率為1.4%～9%，病死率為10.34%，并且是術后死亡率增高、住院時間延長和費用增加的主要原因。因此，識別消化道瘺發生高風險人群是提高外科護理質量的重要內容。本研究根據Logistic 回歸分析結果建立患者發生消化道瘺風險預測列線圖模型，采用ROC 曲線對模型的預測效果進行評估，當ROC 曲線下面積為0.5～0.7 時，提示模型預測能力較低；當ROC 曲線下面積為0.7～0.9 時，提示模型預測能力較好［19］。本研究ROC 曲線下面積為0.886，說明該模型具有較好的預測能力。同時， 本研究Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗，χ2=7.781，P=0.455，校準曲線預測值與實測值吻合程度較高，說明該模型對預測胃癌術后消化道瘺的發生有較高的臨床價值。

在列線圖中，每個研究變量都在最頂端的分數線上有相應的分值，將所有研究變量的分值相加得總分，總分對應的預測概率就是胃癌切除術后患者發生消化道瘺的概率。醫護人員根據胃癌術后患者具體情況，通過列線圖篩選高風險人群并制定針對性護理措施。

該模型由首次經口飲水時間、手術時間、術后第1 天引流量、 術后1w 內CRP 最高值和胃切除方式共5 個變量組成，這些變量都是大多數醫療機構在手術中及手術后會常規收集或測試的指標，擴展了模型的外部適用性。該模型的建立有助于臨床醫護人員早期評估胃癌術后患者發生消化道瘺的風險，將術后康復護理從減輕癥狀、促進康復轉變為早期識別高危患者并提前干預，促進術后康復，優化圍手術期的康復管理，進一步確保患者的安全。

3.2 胃癌切除術后患者發生消化道瘺的危險因素分析

3.2.1 CRP 值較高的患者發生術后消化道瘺的可能性較高 CRP 作為經典的急性反應蛋白，在炎癥反應和組織損傷時會劇烈升高［20］。本研究發現，術后1w 內CRP 最高值越高的患者，其發生術后消化道瘺的可能性也較高。研究結果表明［21］，CRP 在胃癌術后并發癥及預后方面具有一定的意義，作為一種炎癥指標和先天免疫的調節劑，CRP 值是胃癌術后消化道瘺發生的獨立危險因素。對于術后CRP 值高的患者，醫護人員應密切關注，加強觀察，及時追蹤患者病情變化，防止術后不良事件的發生。

3.2.2 術后第1 天引流量可預測胃癌術后消化道瘺的發生 目前，胃癌術后會常規預防性留置腹腔引流管等管道，主要用于引流性質和病情觀察［15］。觀察術后引流量旨在早期發現術后出血、胰瘺、吻合口瘺和其他并發癥［22］。本研究顯示，術后第1 天引流量是預測胃癌術后消化道瘺發生的因素。因此， 臨床護理人員需密切關注，嚴格記錄，結合具體情況進行綜合判斷，進一步評估患者發生消化道瘺發生的可能性。

3.2.3 手術時間長的患者術后消化道瘺發生的風險越大 相關研究發現［6，14］，手術時間長是胃癌患者術后吻合口瘺的獨立危險因素。這與本研究結果相一致，本研究結果顯示，手術時間長的患者術后消化道瘺發生的風險越大。這可能與手術時間越長、腹內器官受刺激和創傷程度就會增加，導致術后并發癥風險增加有關。

3.2.4 首次經口飲水時間越晚，術后消化道瘺的發生風險越大 本研究發現， 首次經口飲水時間越晚，術后消化道瘺的發生風險越大（OR=1.166）。早期經口飲水有助于增強手術愈合和恢復的條件， 防止或減少術后腸梗阻與吻合口瘺的發生［23-24］，但經口飲水時間越晚，對腸道功能刺激較晚，導致了胃腸道的炎癥反應， 使患者術后有可能發生腸梗阻和吻合口瘺［23-25］。

早期經口飲水可提高術后患者的舒適度，提高患者參與康復的依從性，從而促進患者康復并縮短住院時間［11，22］。相關指南［26-27］認為，胃癌術后應早期經口飲水進食，但是對于有嚴重合并癥（包括心臟、肺、肝或腎功能受損）的高危患者，術后管理應個體化。本研究構建的胃癌切除術后消化道瘺風險預測列線圖模型，除了包括胃切除方式、術后第1 天引流量、術后1w 內CRP 最高值和手術時間變量外， 還包括首次經口飲水時間的變量，因此對于有嚴重合并癥的高危患者， 可將患者首次經口飲水時間引入本模型中，并計算其風險概率，進一步制定具體經口飲水時間的可行性，以促進該類患者早期康復。

3.2.5 遠端胃癌切除術相較于全胃切除術術后患者其消化道瘺發生率較少 遠端胃切除是胃切除方式的一種。本研究結果表明，遠端胃癌切除術相較于全胃切除術， 術后消化道瘺發生率較低 （OR=0.265）。研究［28］表明，遠端胃切除術后并發癥發生率較全胃切除術后明顯更低。原因是食道-空腸吻合口比胃-空腸吻合口更脆弱， 食道空腸吻合口的脆弱性導致吻合口滲漏率較高［28］。因此需加強術前合并癥的監測及護理、術后短期并發癥的預防，在一定程度上降低胃切除患者胃切除術后綜合征的發生及改善其術后的生活質量。

3.3 研究的局限性

本研究為單中心回顧性研究，僅進行了內部驗證，未在其他中心進行外部驗證。本研究對象是普通病房的住院患者， 并未納入術后因病情危重直接轉入ICU 進行高級生命支持的患者，對這類患者無法進行預測。本研究的時間為患者在醫院行胃癌切除術術后住院期間， 并未對其術后反復住院情況進行隨訪，無法對再次入院的患者進行長期預測。

4 結論

本研究基于胃切除方式、術后第1 天引流量、術后1w 內CRP 最高值、 首次經口飲水時間和手術時間構建的胃癌切除術后消化道瘺風險預測列線圖模型，預測效果良好，可為識別消化道瘺發生的高風險患者及實施防治措施提供參考。本研究的數據僅來自一家醫院，后續還需開展多中心研究，對模型的預測能力進行大樣本的驗證， 以確認并完善該模型的預測效能。