清熱止癢方治療濕熱蘊結證特應性皮炎患兒的臨床效果

何若斕　向麗萍

【摘要】 目的：探討清熱止癢方治療濕熱蘊結證特應性皮炎（AD）患兒的臨床效果。方法：研究類型為前瞻性對照研究，將湖南中醫藥大學附屬第二醫院皮膚科2021年6月-2022年5月收治的86例濕熱蘊結證AD患兒隨機分為對照組與研究組，每組43例。對照組采用丙酸氟替卡松乳膏外涂治療，研究組采用清熱止癢方治療，療程共4周。對比兩組臨床效果，入組時及治療后的特應性皮炎評分（scoring of atopic dermatitis，SCORAD）、中文版兒童皮膚病生活質量指數（CDLQI）、細胞因子[腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-17（IL-17）]及血清總IgE水平。結果：計算脫落與剔除后，對照組共39例，研究組共40例納入最終分析。研究組臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；研究組治療后SCORAD的皮損嚴重程度、皮膚病變范圍、瘙癢與睡眠喪失平均程度得分及總分均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；研究組治療后CDLQI中的治療、睡眠、人際關系、學習和假期、休閑娛樂、癥狀和感受評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；研究組治療后的TNF-α、IL-17及總IgE水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：與丙酸氟替卡松乳膏比較，清熱止癢方治療濕熱蘊結證AD患兒的效果更好，可減輕臨床癥狀，提高生活質量，下調TNF-α、IL-17及總IgE水平。

【關鍵詞】 清熱止癢方 濕熱蘊結證 特應性皮炎 細胞因子

Clinical Efficacy of Qingre Zhiyang Formula in the Treatment of Children with Atopic Dermatitis of Damp-heat Accumulation Syndrome/HE Ruolan， XIANG Liping. //Medical Innovation of China， 2023， 20（10）： 0-066

[Abstract] Objective： To explore the clinical efficacy of Qingre Zhiyang Formula in the treatment of children with atopic dermatitis （AD） of damp-heat accumulation syndrome. Method： The research type was a prospective controlled study. 86 AD of damp-heat accumulation syndrome children received in the Dermatology of Second Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine from June 2021 to May 2022 were randomly divided into the control group and the research group， with 43 cases in each group. The control group were treated with external application of Fluticasone Propionate Cream; the research group were treated with Qingre Zhiyang Formula. The course of treatment was 4 weeks. The clinical efficacy， scoring of atopic dermatitis （SCORAD）， Chinese children's dermatology life quality index （CDLQI）， cytokines [tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-2 （IL-2）， interleukin-17 （IL-17）] and serum total IgE levels at enrollment and after treatment in the two groups were compared. Result： After calculating dropout and exclusion， a total of 39 cases in the control group and 40 cases in the research group were included in the final analysis. The curative effect of the research group was better than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The scores of skin lesion severity， skin lesion range， pruritus and sleep loss and total score of SCORAD after treatment were lower than those of control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The scores of treatment， sleep， interpersonal relationship， learning and vacation， leisure and recreation， symptoms and feelings of CDLQI in the research group were lower than those in the control group after treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of TNF-α， IL-17 and total IgE in the research group after treatment were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Compared with Fluticasone Propionate Cream， Qingre Zhiyang Formula has better efficacy in the treatment of AD of damp-heat accumulation syndroma children， alleviating the severity of clinical symptoms， improving the quality of life and down-regulate the levels of TNF-α， IL-17 and total IgE.

[Key words] Qingre Zhiyang Formula Damp-heat accumulation syndrome Atopic dermatiti Cytokines

First-author's address： Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.10.015

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性、復發性、炎癥性皮膚病，AD的典型特征是反復發作、病程遷延不愈。報道顯示，AD兒童患病率為10.0%～15.0%，成人患病率為7.0%～10.0%[1-2]。AD可伴不同程度的瘙癢，引起睡眠障礙；漫長的病程可誘發或加重負面情緒，帶來社交問題，降低生活質量[3]。外用糖皮質激素、鈣調磷酸酶抑制劑、免疫抑制劑、抗組胺藥物等是AD的常用西藥，長期用藥可能引起皮膚屏障功能下降，誘發皮膚萎縮、增加腫瘤風險[4]，停藥后容易復發[5]。鑒于西藥在AD治療中的安全性問題及停藥后高復發的特點，臨床上尋找安全性更好、效果更為肯定的治療方式一直是研究的熱點。報道顯示，中藥湯劑治療AD的效果優于傳統的抗組胺藥物，在減輕皮損程度、縮小皮損范圍及提升睡眠質量有明顯優勢[6]。中醫稱AD為“頑濕”，濕熱蘊結證是AD常見中醫證型，與脾虛體弱，外感風、濕、熱等外邪、正邪于肌膚腠理相搏，導致血運不足、營衛失合，肌膚失養而發病。中醫治療重點在于清熱解毒、健脾利濕止癢。本研究探討了湖南中醫藥大學附屬第二醫院中醫科自擬清熱止癢方在濕熱蘊結證AD患兒的臨床效果，旨在為中醫藥治療AD提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將本院2021年6月-2022年5月接收的86例濕熱蘊結證AD患兒作為研究對象。（1）診斷標準：①AD診斷標準，瘙癢；典型的形態與部位為兒童面部和/或肢端受累；不典型的形態與部位同時伴有干皮癥。同時符合以上3點可確診為AD[7]。②濕熱蘊結證AD的診斷標準，濕熱蘊結證參考文獻[8]，并結合AD的濕熱蘊結證辨證標準制定：皮損以紅疹、水皰、糜爛結痂、瘙癢難耐為主，可伴胸悶、頭身困重、小便短黃、煩躁難安、舌紅、苔黃，脈滑數。（2）納入標準：年齡5～16歲；符合AD診斷標準；符合濕熱蘊結證AD的診斷標準。（3）排除標準：伴血小板減少癥、凝血病或血小板功能障礙相關的病史；使用過任何全身性JAK抑制劑（皮質類固醇、焦油、抗生素乳膏或局部抗組胺藥等）同時使用局部或全身治療AD藥物；伴肝腎功能異常、免疫缺陷疾病；活動性慢性或急性；2周內接種或準備接種疫苗；遺傳代謝性疾病。（4）剔除標準：不符合納入條件的患兒；治療依從性差；無法完成相關指標評價；接受了其他治療。（5）脫落標準：失訪、中途退出。（6）終止標準：嚴重的藥物不良反應。本研究獲本院醫學倫理委員會批準，患者及家屬均知情并簽署同意書。

1.2 方法 指導兩組患兒每日或隔日1次使用低敏無刺激的弱酸性產品清潔皮炎區域1次，每次5～10 min，后使用護膚品，修復受損區域皮膚的屏障功能，避免接觸可能引起過敏的環境因素，避免攝入辛辣、刺激等可能引起過敏的食物，避免瘙癢時劇烈抓騷。對照組將丙酸氟替卡松乳膏[生產廠家：Glaxo Operations UK Limited，注冊證號：H20130431，規格：0.05% （15 g∶7.5 mg）]薄薄地均勻涂抹在患處，每日1次，4周為1個療程，共1個療程。研究組采用清熱止癢方治療，方藥組分：茯苓30 g，徐長卿15 g，地膚子10 g，京半夏10 g，薏苡仁30 g，麩炒蒼術20 g，酒黃連10 g，竹茹12 g，姜厚樸12 g，草豆蔻15 g，砂仁10 g，藿香10 g。方藥加水1 000 mL，武火煮沸5 min，文火煎熬取汁500 mL，早晚2次溫服，4周為1個療程，共1個療程。

1.3 觀察指標與判定標準

1.3.1 療效評價 痊愈：皮損面積消退≥90.0%，瘙癢完全消失；顯效：皮損面積消退60.0%～89.0%，瘙癢明顯改善；有效：皮損面積消退30.0%～59.0%，皮癢有所改善；無效：皮損面積消退<30.0%，皮癢無改善[9]。總有效=痊愈+顯效+有效。

1.3.2 特應性皮炎評分SCORAD 采用SCORAD評價AD的臨床嚴重程度。SCORAD包含皮損嚴重程度（a）、皮膚病變范圍（b）及過去3 d的瘙癢與睡眠喪失平均程度（c）3個維度。a包含6個臨床特征：紅斑/顏色加深；水腫/丘疹；滲出/結痂；剝蝕；苔蘚化/癢疹；干燥，均采用Likert 4級評分法評價。0～3分對應“無”“輕度”“中度”“重度”。b：14歲以下兒童頭頸部、上肢各9%，軀干前、后與下肢各18%，以1%面積記1分，總分100分。c：從瘙癢程度、睡眠喪失平均程度2個條目評價，采用視覺模擬評分法（visual analog scale，VAS）評價，0分代表無影響，10分代表極其嚴重的影響[10]。SCORAD總分=7a/2+b/5+c，得分為0～103分。評價方法：皮損炎癥程度與皮膚病變范圍由皮膚科醫師觀測后確認，瘙癢與睡眠喪失平均程度采用主觀評價，評價時間為入組時及治療1個療程后。

1.3.3 生活質量 采用中文版兒童皮膚病生活質量指數（childrens dermatology life quality index，CDLQI）評分，適宜5～16歲皮膚疾病患兒進行生活質量評價。CDLQI包含治療（1個條目）、睡眠（1個條目）、人際關系（2個條目）、學習和假期（2個條目）、休閑娛樂（2個條目）、癥狀和感受（2個條目）共6個維度、10個條目；每個條目均采用Likert 4級評分法，0～3分分別對應“無”“少些”“嚴重”“非常嚴重”，得分為0～30分，得分越高代表生活質量越差[11]。該量表經檢測Cronbach's α>0.8，適合各類皮膚疾病患者的生活質量評定[12]。

1.3.4 細胞因子及血清總IgE 取患兒入組時及治療1個療程后的空腹靜脈血2～3 mL，送檢驗科；采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-17（IL-17），檢驗試劑購自TPI公司；采用電化學發光法檢測血清中總IgE水平，試劑盒為羅氏化學公司生產。

1.4 統計學處理 數據處理采用SPSS 22.0統計學軟件，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗；等級資料采用秩和檢驗（Mann-Whitney U檢驗）。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 對照組患兒剔除1例，脫落3例；研究組患兒剔除2例，脫落1例。對照組共39例，研究組共40例納入最終分析。兩組患兒的年齡、性別、AD病程及病情嚴重程度等基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床療效比較 研究組臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），但兩組總有效率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組SCORAD比較 兩組入組時各SCORAD比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組治療后的皮損嚴重程度、皮膚病變范圍、瘙癢與睡眠喪失平均程度維度評分及總分均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組CDLQI評分比較 兩組入組時各CDLQI評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。研究組治療后CDLQI評分的治療、睡眠、人際關系、學習和假期、休閑娛樂、癥狀和感受評分及總分均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組生化指標比較 兩組入組時各項生化指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。研究組治療后的TNF-α、IL-17及總IgE水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

AD發病的確切機制尚不清楚，多數學者認為與免疫功能下降、皮膚屏障功能下降、皮膚菌群結構失衡、致敏等因素有關[13]。免疫功能與皮膚屏障功能下降可導致病菌侵入表皮，引發生理炎癥級聯反應，炎癥因子又將影響皮膚屏障關聯蛋白的合成，導致皮膚屏障功能進一步降低，引起AD遷延不愈。皮膚菌群結構失衡，菌群多樣性下降，可導致皮膚代謝功能異常，加速皮炎發展；此外AD發作后的瘙癢癥狀，患兒的抓騷，可進一步導致炎癥的加劇。食物致敏源、環境致敏源可經IgE介導激活肥大細胞、釋放顆粒，引起速發性過敏反應、介導免疫調節，引起AD。

中醫對AD尚缺乏深刻的認識，以瀉熱除濕、健脾補陰、祛風止癢為代表的中藥湯劑在AD治療中取得了不錯的效果。呂慧青等[14]用加味滋陰除濕湯與抗組胺藥氯雷他定片在5周的治療后，治療總有效率更高，患兒SCORAD評分及血清總IgE水平下降更為顯著。歐陽政潔等[15]采用清熱利濕宣肺湯治療AD，并與秋水仙堿片口服治療，清熱利濕宣肺湯治療有效率顯著高于秋水仙堿片，且在CRP、ESA、TNF-α等炎癥因子指標下降程度方面優勢更大。丙酸氟替卡松乳膏是中效的糖皮質外用激素，在皮膚感染、感染性濕疹、病毒疣、單純皰疹、膿皰瘡、特異性皮炎、濕疹等皮膚疾病治療中均顯示了不錯效果，其主要通過抑制磷脂酶A，抑制前列腺素、白三烯等炎性介質，發揮抗炎作用。本研究中，對照組治療總有效率為76.92%，研究組治療總有效率為90.00%，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。研究組治療后SCORAD評分的皮損嚴重程度、皮膚病變范圍、瘙癢與睡眠喪失平均程度評分及總分均顯著低于對照組，說明在濕熱蘊結證AD治療上清熱止癢方與丙酸氟替卡松乳膏比較效果更為滿意，臨床癥狀減少更為明顯。清熱止癢方中，茯苓與姜厚樸合用可調節氣機、利水滲濕、健脾寧心；徐長卿與地膚子配伍有清熱利濕、祛風止癢之功；京半夏能燥濕化痰；薏苡仁能利水滲濕，健脾化濕；藿香、麩炒蒼術可燥濕健脾，祛風散寒；酒黃連有瀉火解毒功效；竹茹能清熱化痰；草豆蔻、砂仁可行氣調中，燥濕溫中。諸藥合用，共奏清熱解毒、祛風止癢、健脾調中功效。

瘙癢、人際關系、睡眠、情緒是AD患兒生活質量受限的主要原因。AD患兒常面臨嚴重的瘙癢癥狀及難以控制的抓騷，瘙癢癥狀將影響睡眠，抓騷動作將增加皮膚感染風險。AD常以頭皮、前額和面部，特別是臉頰、手臂屈肌表面、軀干等處的皮膚上存在干燥和鱗片狀斑塊，該特征下將影響患兒的體像，影響人際交往，患兒常因AD的皮損癥狀有被嘲笑的經歷[16]。程穎等[17]研究發現，AD患兒的CDLQI評分和SCORAD評分有顯著的正相關性，經治療后SCORAD評分顯著下降的患兒，CDLQI評分同步下降。Sánchezpérez等[18]研究顯示，79%的AD患兒經歷了睡眠困擾且AD患兒經歷睡眠困擾越嚴重，患兒的情緒控制能力越差。AD對社會功能與心理健康有嚴重的負面影響，與過敏性皮炎、濕疹比較，AD患兒生活質量受損更為嚴重[19]。本研究顯示，研究組治療后CDLQI評分的治療、睡眠、人際關系、學習和假期、休閑娛樂、癥狀和感受得分及總分均顯著低于對照組（P<0.05），提示在濕熱蘊結證AD治療上清熱止癢方與丙酸氟替卡松乳膏比較，可有效提高濕熱蘊結證AD患兒的生活質量。原因主要是清熱止癢方對濕熱蘊結證AD患兒的皮炎癥狀改善更為顯著。

TNF-α主要由活化的巨噬細胞，NK細胞及T淋巴細胞產生。羅浩等[20]研究發現，AD患兒表皮組織中的TNF-α水平顯著高于正常人群。TNF-α的異常高表達可經氧化應激途徑、調節趨化因子介導AD的發展。IL-17是由CD4+T細胞分泌，可經白細胞介素-6、粒細胞集落因子、前列腺素E2，增加細胞間黏附分子-1的表達，細胞間黏附分子-1被認為是AD炎癥反應失衡的敏感標志物。崔樂等[21]研究發現，AD患者外周血IL-17與反應病情程度的SCORAD評分有顯著的正相關性，IL-17可能介導了AD的發展。相關研究發現，以IL-17為代表的炎癥因子失衡，是引起AD患兒Th1/Th2免疫失衡的主要原因。總IgE是反映AD患兒變應原反應過敏的有效指標，楊琳琳等[22]對31例溫熱蘊脾型AD患兒的血清總IgE檢測后發現，陽性率高達96.67%，IgE可介導組胺、白三烯釋放引起AD的發展。本研究顯示研究組治療后的TNF-α、IL-17及IgE水平顯著低于對照組，表明清熱止癢方治療AD，可有效下調TNF-α、IL-17及總IgE水平，這可能是該方劑治療AD的潛在機制。已有的中醫藥藥理研究發現，茯苓中的茯苓酸成分、徐長卿提取物可抑制TNF-α表達及部分白介素表達的作用[23-24]；薏苡仁酯能調節關節炎小鼠Th17細胞分化，下調IL-17的表達[25]。

綜上，與丙酸氟替卡松乳膏外用糖皮質激素對比，清熱止癢方治療濕熱蘊結證AD患兒的效果更好，可有效減輕AD的臨床癥狀，降低炎癥程度，提高生活質量，下調TNF-α、IL-17及總IgE水平。

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（收稿日期：2022-10-27） （本文編輯：田婧）