卡瑞利珠單抗聯合mFOLFOX6方案治療晚期結直腸癌的效果及對免疫相關指標的影響

劉振華　蔡聯明　何華生

【摘要】 目的：分析晚期結直腸癌患者接受卡瑞利珠單抗聯合mFOLFOX6方案治療效果及對免疫相關指標的影響。方法：將贛州市腫瘤醫院2020年3月-2022年3月收治的50例晚期直腸癌患者用隨機數字表法分為對照組（n=25，給mFOLFOX6方案治療）、分析組（n=25，給予mFOLFOX6方案聯合卡瑞利珠單抗治療），比較兩組總有效率、免疫相關指標[輔助型T細胞1（Th1）、輔助型T細胞2（Th2）]、血清腫瘤標記物[糖類抗原19-9（CA19-9）、糖類抗原242（CA242）、癌胚抗原（CEA）]水平及不良反應。結果：分析組疾病控制率（84.00%）高于對照組（52.00%），差異有統計學意義（P<0.05）；分析組治療后3 d Th1、Th1/Th2均低于對照組，Th2高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；分析組治療后3 d的CA19-9、CEA、CA242 水平均低于對照組（P<0.05）；治療期間分析組手足皮膚反應、周圍神經炎腹瀉、肝功能異常、腹瀉的發生率與對照組比較差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：較單純mFOLFOX6方案，聯合卡瑞利珠單抗治療晚期結直腸癌能有效提高疾病控制率，減輕免疫抑制，降低腫瘤標記物水平，安全可靠，值得推廣應用。

【關鍵詞】 晚期結直腸癌 mFOLFOX6方案 卡瑞利珠單抗 腫瘤標記物

Effect of Camrelizumab Combined with mFOLFOX6 Regimen in the Treatment of Advanced Colorectal Cancer and Its Influence on Immune Related Indicators/LIU Zhenhua， CAI Lianming， HE Huasheng. //Medical Innovation of China， 2023， 20（10）： 00-009

[Abstract] Objective： To analyze the therapeutic effect of Camrelizumab combined with mFOLFOX6 regimen and the influence of immune related indicators in patients with advanced colorectal cancer. Method： A total of 50 patients with advanced colorectal cancer admitted to Ganzhou Cancer Hospital from March 2020 to March 2022 were randomly divided into the control group （n=25， treated with mFOLFOX6 regimen） and the analysis group （n=25， treated with mFOLFOX6 regimen combined with Camrelizumab）， the total effective rate， immune related indicators （Th1， Th2）， serum tumor markers （CA19-9， CA242， CEA） and adverse reactions of the two groups were compared. Result： The disease control rate in the analysis group （84.00%） was higher than that in the control group （52.00%） （P<0.05）. Three days after treatment， Th1 and Th1/Th2 in the analysis group were lower than those in the control group， and Th2 was higher than that in the control group （P<0.05）. Three days after treatment. the levels of CA19-9， CEA and CA242 in the analysis group after treatment were lower than those in the control group （P<0.05）. There were no significant differences between the analysis group and the control group in the incidence of hand and foot skin reaction， peripheral neuritis and diarrhea， abnormal liver function and diarrhea during treatment （P>0.05）.Conclusion： Compared with the mFOLFOX6 regimen alone， the combination of Camrelizumab in the treatment of advanced colorectal cancer can effectively improve the disease control rate， reduce immunosuppression， and reduce the level of tumor markers. It is safe and reliable， and is worth popularizing.

[Key words] Advanced colorectal cancer mFOLFOX6 regimen Camrelizumab Tumor markers

First-author's address： Ganzhou Cancer Hospital， Jiangxi Province， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.10.002

結直腸癌是常見的惡性腫瘤類型，其發病率、病死率在世界各國中均處于較高水平，給人們的身心健康造成嚴重危害[1]。本病發病較為隱蔽，有報道指出，初治晚期患者占所有患者的20%～25%，且在初次診斷時約有15%的患者已出現腫瘤轉移情況[2]。mFOLFOX6方案是治療晚期直腸癌的常用化療方案，其治療效果已得到大量臨床工作者的肯定，但仍具有較大的改善空間，臨床可考慮與其他藥物聯合應用以提高整體的治療效果[3-4]。近年來，免疫治療在多種癌癥的治療中嶄露頭角，效果確切，成為新的研究熱點。為此，本文選取晚期結直腸癌患者給予mFOLFOX6方案聯合卡瑞利珠單抗治療，并分析其治療效果，以期為臨床后續的治療提供些許參考，現將研究具體內容分享如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取贛州市腫瘤醫院2020年3月-

2022年3月診治的50例晚期結直腸癌患者為研究對象。納入標準：（1）符合文獻[5]2017版《中國結直腸癌診療規范》中晚期直腸癌的診斷標準，并經過病理學診斷確診；（2）有基本語言溝通能力；（3）無化療禁忌證，肝腎功能基本正常。排除標準：（1）合并嚴重基礎性疾病；（2）不配合本次研究；（3）精神疾病或認知障礙；（4）預估生存期不足6個月。用隨機數字表法分為分析組和對照組，各25例。研究已經本院醫學倫理委員會批準。患者簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組：給予標準mFOLFOX6方案進行干預，具體為：第一天，給予注射用奧沙利鉑（生產廠家：哈藥集團生物工程有限公司，批準文號：國藥準字H20133094，規格：50 mg）50 mg/m2靜脈滴注，滴注時間2～4 h；第一天，注射用亞葉酸鈣（生產廠家：悅康藥業集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20044159，規格：25 mg）400 mg/m2靜脈滴注，滴注時間2～4 h；第一天，注射用氟尿嘧啶[生產廠家：吉斯美（武漢）制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20050465，規格：0.125 g]40 mg/m2靜脈推注，同時于首日起給予1.2 g/m2持續靜脈泵注，連續給藥46 h。14 d為1個治療周期，治療4個周期。

分析組：在對照組原有的基礎上加用注射用卡瑞利珠單抗（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字S20190027，規格：200 mg/瓶）靜脈注射治療，200 mg/次，每2周1次。治療8周。

1.3 觀察指標及評價標準 （1）病疾控制率。治療后，以楊學寧的《實體瘤治療療效評價標準-RECIS》作為參考依據，對兩組的治療效果進行評價，具體分為完全緩解（病灶完全消失，且維持時間>1個月）、部分緩解（接受治療后病灶最大直徑縮小幅度>30%，且保持時間>1個月）、疾病穩定（接受治療后病灶最大直徑縮小幅度≤30%，或直徑擴大<20%）、疾病進展（接受治療后病灶最大直徑擴大≥20%或出現新的病灶）[6]，其中病疾控制=完全緩解+部分緩解+疾病穩定。（2）免疫相關指標。主要包括輔助型T細胞1（Th1）、輔助型T細胞2（Th2）、Th1/Th2。治療前、治療后3 d，清晨8點取空腹靜脈血3 mL，應用貝克曼庫爾特生產的CytoFLEX流式細胞儀檢測上述指標水平。（3）血清腫瘤標記物。主要包括糖類抗原19-9（CA19-9）、糖類抗原242（CA242）、癌胚抗原（CEA）水平。治療前、治療后3 d，清晨8點取空腹靜脈血3 mL，充分離心后，用采用酶聯免疫吸附法檢測上述指標水平。（4）不良反應。詳細記錄患者治療期間的不良反應的發生情況，主要包括手足皮膚反應、周圍神經炎、腹瀉、肝功能異常、乏力的發生率，并且根據其嚴重程度分成0～4級。

1.4 統計學處理 將SPSS 27.0統計工具作為研究數據的處理工具，將疾病控制率、不良反應等計數資料用率（%）表示，行字2檢驗；血清腫瘤標記物水平、免疫相關指標用（x±s）表示，行t檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 分析組25例，男15例，女10例；年齡最大79歲，最小48歲，平均（55.65±4.27）歲；轉移情況：肝轉移12例，肺轉移8例，其他轉移5例。對照組25例，男14例，女11例；年齡最大78歲，最小47歲，平均（56.71±3.35）歲；轉移情況：肝轉移14例，肺轉移7例，其他轉移4例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組疾病控制率對比 分析組疾病控制率（84.00%）高于對照組（52.00%），差異有統計學意義（字2=5.882，P=0.016），見表1。

2.3 兩組免疫相關指標比較 治療前，兩組免疫相關指標比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后3 d，分析組Th1、Th1/Th2均低于對照組，Th2高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組血清腫瘤標記物水平比較 治療前，兩組腫瘤標記物水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后3 d，分析組CA19-9、CEA、CA242均低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應發生情況比較 分析組手足皮膚反應、周圍神經炎、腹瀉、肝功能異常、乏力的發生率與對照組比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

有報道指出，結直腸癌的發病與患者日常飲食、生活作息習慣等具有密切相關性，且發病率有逐年遞增之勢[7-8]。結直腸癌是臨床中常見的癌癥之一，其死亡率在所有的癌癥中位居第五位，給人們的生命安全造成嚴重的威脅[9]。由于本病早期發病并無明顯不適，就診時患者大多進展至中晚期，已喪失手術指征，治療多以化療為主。mFOLFOX6方案是治療本病的常用化療方案之一，其主要由5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、亞葉酸鈣等藥物共同組成。其中奧沙利鉑是第三代的鉑類藥物；5-氟尿嘧啶屬于抗代謝藥，是臨床中常用的化療藥物，對結腸癌、直腸癌、胃癌等多種腫瘤具有抑制作用；亞葉酸鈣主要用作葉酸拮抗劑的解毒劑，三者聯合使用不僅能降低化療藥物對人體正常組織細胞的毒副作用，還可以提升腫瘤的治療效果，提高患者的生活質量，延長患者總生存期、無進展生存期[10-11]。

免疫治療是新興的抗腫瘤治療方法，由于每個細胞有其特有分子標記與基因表達特征，在機體自我保護過程中，免疫系統能有效識別、殺死腫瘤細胞。但在實際腫瘤微環境過程中，由于T細胞所產生程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）與腫瘤細胞中的程序性細胞死亡配體-1（PD-L1）相結合，改變T淋巴細胞分化，導致T細胞失去細胞毒活性，使腫瘤細胞逃避機體免疫的殺傷，得以繼續生長[12-13]。為此，以PD-1/PD-L1作為免疫檢查點的阻滯劑逐漸受到更多研究學者的關注。卡瑞利珠屬于PD-1抑制劑中的一種，其進入人體后可以與T細胞表面的PD-1結合，阻斷PD1/PD-L1免疫逃逸通路，激活T細胞的腫瘤殺傷活性。本次研究結果顯示，分析組的疾病控制率高于對照組（P<0.05），提示與mFOLFOX6方案相比，聯合卡瑞利珠單抗使用可有效提高結直腸癌患者的總有效率，這與程傳耀等[14]的研究具有相似性。Th在免疫反應中具有重要作用，根據其主要功能的不同可以分為Th1、Th2。其中Th1可分泌IFN-γ與IL-2，激活巨噬細胞并促進T細胞增殖，進而提高免疫殺傷力；Th2主要分泌IL-4、IL-10、IL-13等細胞因子，通過IL-10、IL-13介導巨噬細胞去活化。當Th1/Th2失衡時，可引起自身免疫病、腫瘤等多種疾病。研究結果，分析組Th1、Th1/Th2低于對照組，Th2高于對照組（P<0.05），提示卡瑞利珠單抗聯合mFOLFOX6方案能有效抑制Th1/Th2免疫失衡，改善患者免疫應激反應，增強免疫力。

本研究將血清CEA、CA242、CA19-9納入評價指標，其中CEA主要存在于患者的病灶組織中，通常情況下，患者的病情好轉時，其血清的CEA水平降低，進展時升高，定期對患者CEA進行檢測對療效判定具有一定的指導作用[15-16]。CA242屬于唾液酸化的鞘糖脂類抗原，CA242在膽囊癌、結直腸癌及常見的消化道癌診斷中具有較高的靈敏度、特異性[17-18]。CA19-9是一種黏蛋白型的糖類抗原腫瘤標記物，主要集中在人體的腸、胰腺等上皮組織中，對癌細胞的敏感度較高，是存在于血液循環的胃腸道腫瘤相關抗原[19-20]。研究結果表3顯示，分析組治療后3 d的CEA、CA242、CA19-9水平均低于對照組，說明分析組的治療方案對腫瘤的進展具有較好的抑制作用，進而使患者的血清CEA、CA242、CA19-9水平出現下降。本次研究主要的不良反應有手足皮膚反應、周圍神經炎、腹瀉、肝功能異常、乏力，兩組的不良反應發生情況比較無顯著差異，且兩組患者不良反應均為1、2級，經對癥處理后，均明顯緩解，提示mFOLFOX6方案與卡瑞利珠單抗二者聯合使用并不會額外增加患者的不良反應。最后，此次研究所納入的樣本數量較少，沒有對患者的遠期療效進行評價，具有一定的局限性，后續仍需擴大樣本量，進一步研究證實。

綜上所述，晚期結直腸癌患者接受mFOLFOX6方案聯合卡瑞利珠單抗治療能有效提高疾病控制率，減輕免疫抑制，降低腫瘤相關標記物水平，且安全可靠，值得在臨床中加以推廣應用。

參考文獻

[1]汪鑫，連建安，馬紅梅，等.肝動脈化療栓塞聯合射頻消融與手術切除治療結直腸癌單發肝轉移的療效比較[J].中國醫刊，2020，55（12）：1355-1357.

[2]李圣平，尚超，胡建平.UGT1A1基因多態性聯合外周血循環腫瘤細胞檢測對結直腸癌術后轉移的預測價值探討[J].中華轉移性腫瘤雜志，2021，4（2）：144-149.

[3]邱繼剛，朱巍瑩，沈達明，等.腫瘤減滅術聯合腹腔熱灌注化療治療結直腸癌腹膜轉移的回顧性研究[J].中華轉移性腫瘤雜志，2021，4（3）：205-210.

[4]鐘麗萍，李丹，朱麗珍，等.西妥昔單抗治療轉移性結直腸癌患者預后列線圖預測模型研究[J].中華胃腸外科雜志，2020，23（7）：701-708.

[5]中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會醫政醫管局，中華醫學會腫瘤學分會.中國結直腸癌診療規范（2017年版）[J].中國實用外科雜志，2018，38（10）：1089-1103.

[6]楊學寧，吳一龍.實體瘤治療療效評價標準-RECIS[J].循證醫學，2004，4（2）：85-90.

[7]李淑孌，王天宇，喻偉，等.結直腸癌發生惡性腎盂積水的臨床特征及預后[J].中華腫瘤雜志，2021，43（12）：1269-1274.

[8]張玉麗，范銳，隋華.腸道微生態調控下的Th17/Treg細胞失衡及其在結直腸癌中的作用[J].現代腫瘤醫學，2022，30（9）：1684-1689.

[9]梁驍，寶瑩娜，趙建國.直腸癌新輔助放化療療效及圍手術期并發癥的研究進展[J].癌癥進展，2021，19（2）：118-123.

[10]陳方.XELOX方案與mFOLFOX6方案一線治療結直腸癌的臨床效果觀察[J].中國現代醫生，2022，60（13）：75-78.

[11]沈健，何山，卜君，等.貝伐珠單抗聯合mFOLFOX6化療治療同時性不可切除轉移性直腸癌的療效觀察[J].結直腸肛門外科，2021，27（2）：141-144.

[12]李穗華，胡楚璇，范翠苗，等.貝伐珠單抗聯合一線化療方案治療晚期轉移性結直腸癌的效果[J].中國當代醫藥，2019，26（33）：136-138，142.

[13]李澤倫，鐘曉剛.PD1/PDL1信號通路在結直腸癌肝轉移中的研究進展[J].廣西醫學，2020，42（14）：1897-1899.

[14]程傳耀，解智慧，柴慧芳，等.mFOLFOX6方案聯合卡瑞利珠單抗對微衛星不穩定直腸癌患者免疫功能的影響[J].腫瘤基礎與臨床，2021，34（5）：410-413.

[15]王君君，林媚媚.直腸癌檢測CRP/PAB、FAR、PLR、CEA的臨床意義[J].浙江創傷外科，2021，26（6）：1046-1047.

[16]張小燕，侯曉春.參芪扶正注射液聯合XELOX化療對老年結直腸癌患者T淋巴細胞亞群、CEA、CA125和CA724及生存質量的影響[J].中國老年學雜志，2021，41（23）：5201-5203.

[17]鐘勱文，何惠平，許浩生.CEA、CA199、CA724及CA242對結直腸癌的診斷價值[J].中國現代醫藥雜志，2022，24（1）：6-9.

[18]王奇龍，陳南征，呂鐵升.血清CEA、CA19-9、CA242對結直腸癌轉移及預后的評估價值[J].解放軍醫藥雜志，2020，32（6）：29-33.

[19]黃喜文，郭維，丘惠珍，等.晚期結直腸癌患者化療前后血清CEA、CA-242水平的變化及臨床意義[J].中華生物醫學工程雜志，2019（6）：773-776.

[20]李娜，楊芳，王大慶，等.安羅替尼聯合PD-1/PD-L1抑制劑后線治療晚期轉移性結直腸癌的臨床觀察[J].分子診斷與治療雜志，2022，14（5）：874-878.

（收稿日期：2022-10-31） （本文編輯：何玉勤）