泰它西普聯合標準方案治療Ⅲ-Ⅴ型活動性狼瘡腎炎臨床觀察*

林千祺，許夏雨，邢詒喜，黃美瓊，姚奇岑，陳藝玲，梁 金，陳維飛

（海南醫學院第二附屬醫院，海南海口 570311）

系統性紅斑狼瘡（SLE）屬自身免疫性疾病［1］，狼瘡腎炎（LN）是SLE 常見的嚴重臨床表現，因其為終末期腎病（ESRD）主要病因，故亦成為SLE的主要死因［2］。大量研究表明，B 淋巴細胞在SLE 的發病機制中起重要作用，故通常認為SLE 的發病與B 細胞的異常增殖、活躍進而產生大量自身抗體有關［3-4］。泰它西普由我國自主研發，為B 淋巴細胞刺激因子（BLyS）和增殖誘導配體（APRIL）雙靶向生物藥，適用于常規治療基礎上仍具有高疾病活動的活動性、自身抗體陽性的SLE 成年患者［5-6］。由于中重型LN 進展較快，癥狀較重，復發率較高，且目前關于泰它西普聯合標準方案治療Ⅲ-Ⅴ型活動性LN 的研究鮮有報道。本研究中探討了該療法的臨床療效，以及對患者免疫功能的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：《狼瘡性腎炎診治循證指南（2016）》診斷標準［7］符合4 項及以上；年齡18～65 歲；SLE 疾病活動度（SLE-DAI）評分≥10 分［8］；治療前重復腎活檢提示腎臟病理類型為Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ型［9］；B 超檢查顯示雙腎無萎縮。本研究經醫院醫學倫理委員會批準（批件號：20210225-1），患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標準：依從性差，無法執行規定治療方案；嚴重的重要器官疾病或血液、內分泌系統疾病；中樞神經系統疾病；妊娠期、哺乳期或有生育計劃；近期參與過其他B細胞靶向藥物治療；對本研究擬用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取我院2021年3月至2022年8月收治的Ⅲ-Ⅴ型活動性LN 患者90 例，按治療方案的不同分為對照組（46 例）和觀察組（44 例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（±s）

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1.2 方法

兩組患者均予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H20010098，規格為按C22H30O5計每支500 mg）15 mg/（kg·d），溶于250 mL 5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液的混合溶液行沖擊治療，30～60 min 內完成靜脈注射，連續3 d，后改為口服甲潑尼龍片（Pfizer Italia S.r.l，進口藥品注冊證號H20150245，規格為每片4 mg）45 mg/d，分3 次服完，持續4 周后，逐漸減量至10 mg/d；口服來氟米特片（河北萬歲藥業有限公司，國藥準字H20080054，規格為每片10 mg）50～60 mg/ d，連續3 d，5～6 個月，12 個月后分別減量至30，20，10 mg/ d；口服嗎替麥考酚酯分散片（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20052083，規格為每片0.25 g）750 mg/ d，連續3 個月后減量至500 mg/ d。觀察組患者加用注射用泰它西普（榮昌生物制藥< 煙臺> 股份有限公司，國藥準字S20210008，規格為每支80 mg）160 mg，每支用1 mL 滅菌注射用水復溶，腹部皮下注射，每周1 次。兩組均持續治療24 周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：采用SLE-DAI評分表［10］評估SLE 活動性，0～4分為基本無活動，5～9分為輕度活動，10～14分為中度活動，≥15分為重度活動。檢測CD19+B 細胞（占淋巴細胞百分比），免疫五項［補體C3 和C4，免疫球蛋白（Ig）G，IgM，IgA］，以及白細胞介素2（IL-2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），24 h 尿蛋白定量（24 hUpr）、尿β2-微球蛋白、尿沉渣水平。

療效判定［11］：完全緩解，24 hUpr<0.3 g，尿沉渣正常（顯微鏡高倍視野下紅細胞、白細胞數量均少于5個），血常規檢測指標恢復正常，臨床癥狀消失；顯著緩解，腎功能穩定，24 hUpr等指標水平恢復幅度≥50%，趨于正常值，臨床癥狀消失或有效緩解；部分緩解，24 hUpr等各項指標水平恢復幅度為50%，臨床癥狀緩解；無效，CD19+B 細胞，免疫球蛋白（IgG，IgM，IgA），IL - 2，TNF-α，24 hUpr、尿沉渣均顯著高于正常水平，補體C3和C4 水平低下，臨床癥狀未有效改善或惡化。總有效=完全緩解+顯著緩解+部分緩解。

安全性：觀察治療期間患者胃腸道反應、白細胞減少、上呼吸道感染、帶狀皰疹等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0 統計學軟件分析。計量資料以X±s表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表3 兩組患者CD19+ B細胞及免疫五項比較（± s）Tab. 3 Comparison of CD19 + B cells and five immune - related indexes between the two groups（ ± s）

表3 兩組患者CD19+ B細胞及免疫五項比較（± s）Tab. 3 Comparison of CD19 + B cells and five immune - related indexes between the two groups（ ± s）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05。表4、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05（for Tab.3 - 5）.

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表4 兩組患者SLE-DAI評分及炎性因子水平比較（±s）Tab.4 Comparison of SLE-DAI score and inflammatory factor levels between the two groups（±s）

表4 兩組患者SLE-DAI評分及炎性因子水平比較（±s）Tab.4 Comparison of SLE-DAI score and inflammatory factor levels between the two groups（±s）

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表5 兩組患者尿常規比較（±s）Tab.5 Comparison of urine routine indexes between the two groups（±s）

表5 兩組患者尿常規比較（±s）Tab.5 Comparison of urine routine indexes between the two groups（±s）

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表6 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%）］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

SLE 以免疫性炎癥為突出表現［12］，臨床主要表現為累及多器官/系統、反復的復發與緩解、機體內大量存在自身抗體等。LN 作為SLE 的極嚴重并發癥，7%～31%的患者在診斷SLE 時存在LN；31%～48%的患者在診斷SLE 后發展為LN，多在5 年內發生［13］。據統計，LN 患者即使給予積極治療，仍有60%的患者腎臟功能無法得到完全緩解，繼而導致嚴重不良預后，其中約14.4%的患者在5年內進展為ESRD［14］。目前，針對SLE的治療藥物主要為皮質類固醇、抗瘧藥物和免疫抑制藥物［15-17］。

泰它西普于2021 年3 月在我國上市。區別于傳統單抗類的新型融合蛋白生物制劑，其由人BLyS 和APRIL 的共同配體TACI 和人IgG1 蛋白的Fc 部分通過重新構建組成，通過TACI 受體對BLyS 和APRIL 配體的強親和力，能輕易在BLyS 和APRIL 與其細胞膜受體（BCMA，BAFF-R，TACI）之間的相互作用過程中產生強阻力，進而阻斷二者相應的生物活性［18］。根據其藥物機制猜測，雙阻斷作用可能比單獨阻斷BLyS 更有效，故在阻斷B 細胞的增殖或自身免疫疾病的治療中療效更好。

本研究中，兩組患者的SLE-DAI 評分均較治療前顯著降低，即SLE的活動性得到了有效遏制，同時，觀察組患者的SLE-DAI 評分顯著低于對照組，即聯合治療為患者的治療和康復提供了更佳環境［8］。兩組患者的IL - 2 水平均顯著升高，且觀察組較對照組升高更顯著，表明加用泰它西普可發揮雙向免疫功能，抑制免疫炎性反應［19］。觀察組患者的CD19+B 細胞和免疫球蛋白IgG 水平均顯著降低，表明泰它西普在干擾B 細胞的存活和免疫球蛋白的生產功能等機制上發揮了良好作用。補體水平常作為評估SLE 整體疾病活動性的指標，本研究中，觀察組患者補體C3和C4水平升高較對照組顯著，故認為泰它西普治療補體因免疫異常導致大量消耗的SLE 能發揮更充分的療效［20］。24 hUpr 等尿常規檢測指標顯示，兩組患者的肝腎功能均有好轉，且觀察組的各指標均更優，可見聯合治療可進一步改善患者的肝腎器官康復程度［21］。觀察組患者的TNF-α水平顯著低于對照組，即泰它西普在完成對SLE 治療的同時，有效緩解了LN 的炎性癥狀。同時，觀察組患者的完全緩解率及總有效率均顯著高于對照組，不良反應發生率與對照組比較無顯著差異，且無其他不良反應發生。

綜上所述，泰它西普聯合標準方案治療Ⅲ-Ⅴ型活動性LN，可有效控制患者的SLE - DAI 評分及相關腎臟損害指標，調節免疫異常，并緩解腎臟炎癥。