高血壓、高血脂、高血糖對(duì)自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成熟影響的研究進(jìn)展

李燕 黎鳳乾 寧春

摘要 從血管形態(tài)學(xué)視角綜述患有高血壓、高血脂、高血糖等對(duì)血液透析病人自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成熟影響的機(jī)制，高血壓、高血脂、高血糖對(duì)自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成熟會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響，提示應(yīng)加強(qiáng)血液透析病人高血壓、高血脂、高血糖監(jiān)測(cè)，提高病人生命質(zhì)量。

關(guān)鍵詞 自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成熟障礙；高血壓；高血脂；高血糖；內(nèi)膜增生；血管內(nèi)皮；綜述；護(hù)理

doi：10.12102/j.issn.2095－8668.2023.07.014

據(jù)《2020年健康醫(yī)療預(yù)測(cè)報(bào)告》顯示，我國(guó)高血壓、高血脂、高血糖患病人數(shù)共計(jì)3.5億人，已成全球高血壓、高血脂、高血糖人數(shù)最多的國(guó)家。腹部肥胖、血壓升高、血糖升高和血脂異常是發(fā)展成慢性腎臟病（CKD）的潛在危險(xiǎn)因素，糖尿病和高血壓是導(dǎo)致慢性腎臟病和終末期腎病（ESRD）的主要原因［1］，高血壓、高血脂、高血糖對(duì)ESRD病人生命構(gòu)成嚴(yán)重威脅。近年來(lái)，ESRD病人人數(shù)一直在持續(xù)增長(zhǎng)，截至2020年12月，全國(guó)血液透析病人69.3萬(wàn)人，相比2011年增長(zhǎng)了3.1倍，預(yù)計(jì)到 2030 年，全球ESRD病人人數(shù)可能會(huì)超過(guò) 200 萬(wàn)人。血液透析是ESRD病人最常用的治療方式［2］。自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺（AVF）因具有操作簡(jiǎn)單、并發(fā)癥少、感染少、能反復(fù)穿刺等特點(diǎn)，成為ESRD病人血液透析的首選血管通路［3］。《中國(guó)血液透析用血管通路專(zhuān)家共識(shí)（第2版）》［4］建議80%以上的血液透病人使用AVF，日本約有90%病人使用AVF［5］。然而，由于年齡［6－7］、性別［8］、凝血因子［9］、糖尿病［10－12］、高血壓［10］、低血壓［13］、吸煙［10］、肥胖［14］、缺氧［15－16］、靜脈直徑［7，17－18］、手術(shù)醫(yī)生操作技術(shù)［19］等原因?qū)е聝?nèi)瘺成熟失敗，不能使用，26%～62%存在早期成熟障礙［7］，需要通過(guò)手術(shù)修復(fù)促進(jìn)其成熟，不僅會(huì)增加病人疼痛和感染風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)增加病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。AVF 失敗是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程，其中多種因素相互作用，本研究從血管形態(tài)角度綜述高血壓、高血脂、高血糖對(duì)AVF成熟影響的機(jī)制。

1 高血壓、高血脂、高血糖的認(rèn)定及其相互影響

依據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南（2018修訂版）》《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》《中國(guó)2型糖尿病防治指南2020年版》，病人收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg，空腹靜脈血總膽固醇≥6.22 mmol/L、三酰甘油≥2.26 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）≥4.14 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）＜1.04 mmol/L，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L、空腹血糖≥7 mmol/L、餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L、糖化血紅蛋白≥6.5%，認(rèn)為患有高血壓、高血脂、高血糖。高血壓、高血脂、高血糖會(huì)增加血液黏度，導(dǎo)致血管阻力增加，使血管壁受損，高血壓、高血脂、高血糖常常是相伴相隨，有明顯的家庭遺傳傾向。我國(guó)著名心血管病專(zhuān)家霍勇、葛均波教授等提出“三高共管”理念［20］。目前，我國(guó)高血壓、高血脂、高血糖人群逐漸增多，并呈明顯的年輕化、低齡化特點(diǎn)。有研究表明胰島素抵抗是三者聯(lián)系的關(guān)鍵［21］。胰島素抵抗可誘發(fā)血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化。胰島素抵抗引起高胰島素血癥，可通過(guò)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素－血管緊張素系統(tǒng)、血管平滑肌細(xì)胞增殖等調(diào)控血壓；血壓升高損傷血管內(nèi)皮，使脂蛋白進(jìn)入血管壁，造成血脂異常［21－22］。

2 AVF

2.1 AVF概述及成熟過(guò)程

AVF是通過(guò)手術(shù)將動(dòng)脈與鄰近的靜脈直接連接，使動(dòng)脈血流入淺表的靜脈［23］，為血液透析病人重新建立血管通路，方便血液透析。動(dòng)脈血流入靜脈后，靜脈壁剪切應(yīng)力增加，血管內(nèi)皮和外膜感知這些血流動(dòng)力改變，使靜脈血管向外重塑［24］，靜脈直徑擴(kuò)張，管腔增大，管壁增厚，血流通暢，經(jīng)過(guò)6～8周AVF逐漸成熟。根據(jù)《中國(guó)血液透析用血管通路專(zhuān)家共識(shí)》（第2版），AVF的成熟標(biāo)準(zhǔn)主要基于以下臨床判斷：吻合口震顫良好，瘺體段靜脈平直、表淺、血管壁彈性好，易于穿刺，在整個(gè)透析過(guò)程均能提供充足的血流量，滿(mǎn)足1周3次以上的透析需要。

2.2 AVF成熟障礙的病理生理機(jī)制

AVF靜脈壁分為外膜（細(xì)胞外基質(zhì)、成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞組成），中膜（平滑肌細(xì)胞和一些細(xì)胞外纖維組成）和內(nèi)膜（內(nèi)皮細(xì)胞組成）。內(nèi)膜增生（IH）是造成AVF成熟障礙的主要原因［8］，其中炎性細(xì)胞（主要是巨噬細(xì)胞）以及血管平滑肌細(xì)胞（SMC）、肌成纖維細(xì)胞和成纖維細(xì)胞是導(dǎo)致內(nèi)膜增生的細(xì)胞［25］。AVF造瘺術(shù)，改變血流動(dòng)力學(xué)，損傷靜脈壁血管，造成血管平滑肌細(xì)胞異常遷移、增殖，細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化，結(jié)締組織基質(zhì)沉積，使血管向內(nèi)重塑，引起內(nèi)膜增生［16，26－27］。過(guò)度的內(nèi)膜增生會(huì)影響靜脈口徑和厚度，導(dǎo)致內(nèi)瘺擴(kuò)張失敗以及吻合口的狹窄和血栓［28］。但是，有研究表明AVF術(shù)前存在的內(nèi)膜增生與微鈣化或中層纖維化對(duì) AVF成熟沒(méi)有影響［27，29］。目前，超過(guò)2/3的 ESRD 病例由慢性疾病引發(fā)［28］，如糖尿病、代謝綜合征和高血壓等。因?yàn)楦哐獕骸⒏哐⒏哐腔疾?shù)量在我國(guó)較高，已引起全社會(huì)的普遍關(guān)注，且高血壓、高血脂、高血糖人群在ESRD病人中較普遍，嚴(yán)重影響生命健康。

3 高血壓、高血脂、高血糖對(duì)AVF成熟影響的機(jī)制

正常的血管內(nèi)皮在預(yù)防血栓形成、調(diào)節(jié)凝血因子和脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)起著至關(guān)重要的作用［6］，然而，高血壓、高血脂、高血糖容易造成血管內(nèi)皮功能受損。當(dāng)血管內(nèi)皮受損時(shí)，易激活炎癥、血小板和平滑肌細(xì)胞，使血管壁增厚、血管硬化［6，25］，引起AVF血管異常重塑，最終導(dǎo)致AVF的成熟失敗。

3.1 高血壓對(duì)AVF成熟影響的機(jī)制

高血壓是AVF早期成熟的危險(xiǎn)因素［10，30］。不受控制的高血壓會(huì)造成內(nèi)瘺術(shù)后出血或血腫，甚至是內(nèi)瘺靜脈血管內(nèi)皮損傷。高血壓病人AVF血管內(nèi)皮受損的主要機(jī)制是產(chǎn)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致一氧化氮（NO）分解，當(dāng)一氧化氮減少時(shí)，血管內(nèi)皮失去保護(hù)血管壁能力而引起動(dòng)脈硬化和血栓形成［31］，因?yàn)橐谎趸墒鎻堁埽种蒲“寰奂⑵交〖?xì)胞增殖、單核細(xì)胞黏附和黏附分子表達(dá)。高血壓病人因內(nèi)皮受損，降低血管舒張，引發(fā)內(nèi)瘺血管巨噬細(xì)胞（CD68陽(yáng)性細(xì)胞）和T細(xì)胞浸潤(rùn)［6］。這2種炎性細(xì)胞會(huì)引起中膜和內(nèi)膜細(xì)胞增殖，使新內(nèi)膜變厚［32］，同時(shí)會(huì)加重靜脈壁炎癥，對(duì)AVF成熟產(chǎn)生不利影響。因此，嚴(yán)格控制血壓可增加AVF通暢率［30］。

3.2 高血脂對(duì)AVF成熟影響機(jī)制

血脂異常時(shí)，滯留在血管中的低密度脂蛋白（LDL）會(huì)被單核細(xì)胞吞噬，形成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞在血管內(nèi)膜下沉積，形成脂質(zhì)斑塊，不斷增長(zhǎng)的斑塊會(huì)縮小血管腔，當(dāng)血管壁不穩(wěn)定的斑塊脫落時(shí)，血管變硬、彈性減弱，形成血栓，使動(dòng)脈粥樣硬化病變。尿毒癥病人血脂異常時(shí)，加速動(dòng)脈硬化，增加AVF血栓的風(fēng)險(xiǎn)［33］。目前，血脂異常對(duì)內(nèi)瘺成熟的影響還有很多未知領(lǐng)域。其中低膽固醇和 低HDL－C很可能是炎癥的代表，低HDL－C可通過(guò)增加轉(zhuǎn)化因子β1（TGF－β1）誘導(dǎo)內(nèi)膜增生和細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，造成AVF血栓［34－35］。建議進(jìn)行定期血液透析的病人使用他汀類(lèi)藥物、科學(xué)飲食、增加體育鍛煉［36－37］，但在AVF重塑過(guò)程中他汀類(lèi)藥物的抗炎作用暫不清［38］。

3.3 高血糖對(duì)AVF成熟影響機(jī)制

糖尿病病人由于長(zhǎng)期處在高血糖情況下，體內(nèi)易形成糖化蛋白，最終會(huì)形成一種不可逆的晚期糖基化終末產(chǎn)物，是早期血管內(nèi)皮功能障礙的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素，其在內(nèi)皮細(xì)胞壁中集聚，破壞細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，降低一氧化氮的生物利用度和細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，加速血管損傷。在AVF 構(gòu)建過(guò)程中，糖尿病靜脈血管造成損傷后，內(nèi)皮會(huì)受到干擾，從而損害靜脈血管重塑［6］。高血糖對(duì)2 型糖尿病血管的有害影響通常會(huì)因伴有胰島素抵抗相關(guān)的疾病（高脂血癥和高血壓）而增加，高血糖相關(guān)的氧化應(yīng)激激活還原輔酶Ⅱ［NAD（P）H］氧化酶的活性，持續(xù)的 NAD（P）H 氧化酶生成，刺激活性氧（ROS）的合成和分泌，ROS在AVF成熟過(guò)程中，使平滑肌細(xì)胞遷移和增殖，從而影響AVF 成熟［39］。建議加強(qiáng)病人日常血糖管理，監(jiān)測(cè)糖化血紅蛋白。

4 促進(jìn)AVF成熟的研究進(jìn)展

西洛他唑是磷酸二酯酶－3抑制劑，可抑制血管損傷引起的內(nèi)膜增生和血管病變，可舒張血管、抑制血小板活化和聚集，抑制血栓形成，增加四肢血流量，改善血脂，抑制血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)，有助于減少 AVF 成熟失敗［28］。

小窩蛋白1（caveolin－1，Cav－1）是AVF 成熟的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，內(nèi)皮Cav－1 刺激一氧化氮合酶（eNOS）活性，產(chǎn)生了更多的一氧化氮，從而限制壁增厚和新生內(nèi)膜增生，調(diào)節(jié)AVF 重塑，并改善AVF 的通暢性。增強(qiáng)Cav－1活性可降低 AVF 失敗的風(fēng)險(xiǎn)，是減少ESRD病人AVF成熟失敗的新策略［40］。

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子A（VEGF－A）是一種多功能細(xì)胞因子，VEGF－A 表達(dá)降低可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞健康、一氧化氮和前列環(huán)素產(chǎn)生、血管舒張、抗血栓形成，抑制平滑肌增殖，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)增加與早期 AVF 血栓形成有關(guān)［32］。在AVF成熟時(shí)使用抗 VEGF－A 療法可減少靜脈內(nèi)膜增生［41］。VEGF－A基因治療是促進(jìn)AVF內(nèi)瘺成熟的一種新手段。

遠(yuǎn)紅外線(xiàn)照射能激活內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血液循環(huán)，增加血管內(nèi)皮的再生和修復(fù)能力，增加機(jī)體白細(xì)胞吞噬功能，消除相關(guān)的炎癥，能有效擴(kuò)張血管，抑制血管平滑肌的增殖，減輕血小板的聚集和血管痙攣［11］。因此，遠(yuǎn)紅外線(xiàn)照射能促進(jìn)術(shù)后AVF成熟，縮短內(nèi)瘺成熟的時(shí)間。

有研究表明，通過(guò)RNA 測(cè)序（RNA－seq）分析內(nèi)瘺創(chuàng)建后成熟或失敗的靜脈，搜索與AVF成熟失敗相關(guān)的基因，加快發(fā)現(xiàn)預(yù)防目標(biāo)［42］，減少AVF 成熟失敗，希望未來(lái)在這一領(lǐng)域有所突破。

5 小結(jié)

目前，AVF成熟障礙尚無(wú)有效的預(yù)防措施，通過(guò)了解高血壓、高血脂、高血糖可誘導(dǎo)炎癥、血管內(nèi)皮損傷、細(xì)胞增殖等引起內(nèi)膜增生形成原因，探究AVF失功的機(jī)制，推動(dòng)新的治療手段及血管通路護(hù)理研究的發(fā)展，降低內(nèi)瘺成熟失敗率，提高透析病人的生命質(zhì)量。

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（收稿日期：2022－05－29；修回日期：2023－02－25）

（本文編輯王雅潔）