利奈唑胺葡萄糖注射液藥物利用評價標準的建立及在重癥醫學科的應用

張正升，周家軍，劉建軍

革蘭陽性球菌是臨床感染中的常見致病菌，2021年的CHINET中國細菌耐藥監測顯示臨床上耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和其他凝固酶陰性葡萄球菌株的檢出率分別為30.0%、80.7%和77.7%，細菌耐藥形勢嚴峻［1］。利奈唑胺（linezolid）是惡唑烷酮類抗菌藥物，主要用于治療包括包括甲氧西林耐藥的葡萄球菌屬、腸球菌屬等多藥耐藥的革蘭陽性球菌引起的感染。利奈唑胺作用于細菌50S 核糖體亞單位，抑制mRNA 與核糖體連接，阻止70S起始復合物的形成，從而抑制了細菌蛋白質的合成［2］。因其作用機制較為獨特、抗菌活性強大，其注射劑型在臨床上多用于救治危重病人，屬于特殊使用級抗菌藥物。目前耐利奈唑胺的革蘭陽性球菌檢出率較低［1，3-4］，2018 年檢出糞腸球菌的耐藥率為1.9%，2020 年和2021 年已上升至3.3%和3.5%。重癥醫學科（ICU）大多為重癥感染病人，特殊使用級抗菌藥物的應用較為頻繁，合肥市第二人民醫院制訂利奈唑胺葡萄糖注射液的藥物使用評價（drug use evaluation，DUE）標準，并對ICU 應用利奈唑胺葡萄糖注射液的出院病例進行合理性評價，以期為醫院特殊使用級抗菌藥物的管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料利用醫院臨床信息系統（cospital information system，CIS）及臨床藥學管理系統（phar?massist，PAAS），調取合肥市第二人民醫院2020 年7 月至2021 年12 月從ICU 出院的所有應用利奈唑胺葡萄糖注射液的病人資料共96 例，剔除其中14例在使用利奈唑胺葡萄糖注射液期間死亡，且用藥時間少于5 d 的病人資料，共有82 例納入本次研究。

1.2 研究方法

1.2.1藥物評價標準的建立 根據利奈唑胺葡萄糖注射液的藥品說明書，同時參考《抗菌藥物臨床應用指導原則》（2015 年版）［5］、《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》［6］（2017年）及國內相關研究［7-8］，結合醫院實際情況建立利奈唑胺葡萄糖注射液的DUE 標準（見表1），并以此為標準對本院ICU使用利奈唑胺葡萄糖注射液的病例進行分析評價。

表1 利奈唑胺葡萄糖注射液DUE標準

1.2.2統計學方法 查閱調查的82例病歷資料，記錄病人的基本情況，根據評價標準進行逐項評價，并對涉及評價表內容的數據采用EXCEL 2017 及SPASS 20.0 軟件進行統計。其中計量資料（病人年齡、住院天數）符合正態分布的以±s表示，非正態分布的以中位數（第25、75 百分位數）表示，即M（P25，P75），計數資料以例（%）表示。

2 結果

2.1 病人基本情況82 例病人中男性61 例（74.39%），女性21 例（25.61%）；年齡范圍為23～98歲，年齡（63.68±17.18）歲；住院天數16.50（8.00，31.00）d。

2.2 管理指標情況82 例病人均有醫院特殊使用級抗菌藥物專家小組成員參與診療，其中有35例有抗感染臨床藥師參與利奈唑胺葡萄糖注射液的使用，病程錄均有記錄。用藥原因有4 例病程錄中記錄不完整，無越級使用的情況。

2.3 使用指征情況

2.3.1感染情況 82 例病人中單純肺部感染的有37 例（45.12%）、肺部感染合并其他感染36 例（43.90%）、皮膚軟組織感染5 例、血流感染4 例，整體主要以肺部感染為主。

2.3.2分離病原菌檢出情況 82 例病人中有40 例（48.78%）在使用利奈唑胺葡萄糖注射液前進行了微生物送檢，16 例未檢出病原菌（40.00%），檢出病原菌的有24 例（60.00%）。檢出病原菌的24 例病人共送檢了40 例標本，其中檢出17 例革蘭陽性球菌（42.50%），具體為13 例葡萄球菌、3 例腸球菌、1例口腔鏈球菌。共有7 株對苯唑西林耐藥（1 株糞腸球菌、1 株科氏葡萄球菌解脲亞種、1 株小牛葡萄球菌、1 株金黃色葡萄球菌、1 株表皮葡萄球菌、1 株溶血葡萄球菌、1 株頭狀葡萄球菌）。其他標本檢出的病原菌均為革蘭陰性菌株（57.50%）。在用藥前送檢微生物檢測的40 例病人中，有臨床藥師會診的有16 例，檢出革蘭陽性菌的有6 例（37.50%），依據藥敏結果選藥的有5例（31.25%）；無臨床藥師會診的有24 例，檢出革蘭陽性菌的有7 例（29.17%），依據藥敏結果選藥的有4例（16.67%），見表2。82 例病人僅9 例依據微生物培養及藥敏結果選藥，其余73例病人均為經驗性用藥（89.02%）。

表2 用藥前進行病原學檢查的40例病人細菌培養及藥敏情況

2.4 用藥情況82 例使用利奈唑胺葡萄糖注射液的病人，均以600 毫克/次、2 次/天給藥，符合處方要求，療程為1～19 d，療程小于7 d 的有37 例（45.12%），其中因為病人出院或轉院的有16 例，7例病人用藥期間死亡，4 例因發生藥品不良反應而停藥的。1 例病人為單一用藥，其余病人均有聯合用藥，主要有碳青霉烯類、頭孢菌素類、頭孢菌素+酶抑制劑類、頭霉素類、四環素類藥物、黏菌素類藥物，其中合用1 種的有73 例，合用2 種的有7 例，合用3種的有1例。見表3。

表3 81例病人聯合應用抗菌藥物的情況

2.5 療效與不良反應發生情況

2.5.1療效 根據病人出院時感染性疾病的情況分為治愈；疾病癥狀消失，功能完全恢復。好轉；疾病癥狀減輕，功能有所恢復。未愈；病情無變化或惡化。82 例病人中痊愈10 例（12.20%），好轉33 例（40.24%），未愈21 例（25.61%），死亡18 例（21.95%）有效率為52.44%。

2.5.2藥物不良反應 在使用利奈唑胺葡萄糖注射液期間用藥療程大于7 d 的病人，每周至少進行一次全血細胞計數檢查，以監測藥物使用過程中是否發生血液系統的不良反應。82 例病人在使用利奈唑胺期葡萄糖注射液間一共4例病人發生藥品不良反應，經上報人及上報單位進行關聯性評價，評價為“可能”3 例，“很可能”1 例，整體不良反應發生率為4.88%，4例均為血小板減少癥。

3 討論

建立多項指標，對臨床用藥合理性進行綜合性評價，已經廣泛利用于臨床藥學領域，DUE 在多種特殊使用級抗菌藥物管理中已被應用［9-11］，而用于利奈唑胺葡萄糖注射液的報道較少。近些年有利奈唑胺耐藥菌株的相關報道［12-15］，其中報道以金黃色葡萄球菌及腸球菌為多。CHINET2021 發布的監測結果顯示糞腸球菌對于利奈唑胺的耐藥率呈逐年升高趨勢，在2021年新修訂的利奈唑胺葡萄糖注射液藥品說明書也警示了耐藥細菌產生的風險。因此建立利奈唑胺葡萄糖注射液的DUE 標準并應用到臨床，及時發現問題并予以改進，促進其合理使用，是遏制細菌耐藥的一種重要手段。

3.1 管理指標根據醫療機構特殊使用級抗菌藥物的管理要求，通過醫院管理信息系統（hospital in?formation system，HIS）由醫院醫務部門來對特殊使用級抗菌藥物的處方權限進行設定，能很好地避免了越級開處方的情況發生。在本次調查中還發現，有抗感染專業臨床藥師會診的病例占比為42.68%，且臨床藥師僅參與了初始的藥物治療，對于后續用藥管理跟進不足。

3.2 病原學檢查本次調查研究中發現使用利奈唑胺葡萄糖注射液前的微生物送檢率較低（48.78%），原因可能為ICU 醫師對抗菌藥物使用前需要留取病原學證據的認識不足。ICU 醫師喜歡全面覆蓋可能的耐藥致病菌的感染，經驗性使用利奈唑胺葡萄糖注射液。另外，使用利奈唑胺葡萄糖注射液前進行微生物送檢的病例中，送檢日期多為用藥前1 日或2 日，因為菌檢陽性結果檢出時間較慢，病人在菌檢結果發布前使用了利奈唑胺葡萄糖注射液，同樣也屬于經驗性用藥。

用藥前微生物檢測報告顯示：除細菌培養陰性結果外，符合利奈唑胺抗菌譜的檢出菌株僅占42.50%，在有臨床藥師會診的病人陽性菌檢出率及依據藥敏結果選藥的比率均高于無臨床藥師會診的病人。在檢出革蘭陰性菌的14例病例中，考慮定植菌2 例，停用利奈唑胺葡萄糖注射液的僅2 例，大多病例在聯合用藥對抗革蘭陰性菌的同時繼續使用利奈唑胺葡萄糖注射液，進行革蘭陽性致病菌經驗性給藥。感染性疾病的藥物治療要從病人的感染部位、影像學資料等多因素綜合考慮，同時也可能發生標本被污染或者假陰性結果，因此經驗性抗感染治療也具有一定的臨床意義，在沒有確診或高度懷疑的證據時，使用利奈唑胺葡萄糖注射液會有增加產生細菌耐藥性的風險。

3.3 用藥情況82 例病人中僅1 例單獨使用了利奈唑胺葡萄糖注射液，其余81 例病人均有聯合用藥，主要是對抗革蘭陰性菌，聯合用藥均符合用藥指征，但在病程中明確革蘭陰性菌感染的病人中，僅有4 例停用利奈唑胺葡萄糖注射液，其余病人的利奈唑胺葡萄糖注射液仍作為革蘭陽性菌的經驗性使用。82例病人中使用療程不足有37例，其中由于病情變化、放棄治療等原因要求轉院或出院而停止利奈唑胺葡萄糖注射液的使用有16例（43.24%），是療程不足的主要原因，這可能與ICU 病人的特殊性有關，建議醫師應保證足療程使用藥物。

3.4 藥物不良反應利奈唑胺常見的藥物不良反應有骨髓抑制、腹瀉、結腸炎、低血糖等，有報道顯示利奈唑胺近年發生率最高的為血液系統不良反應［16-17］。有研究表明ICU 患者及重癥肺部感染患者在使用利奈唑胺過程中，用藥時間是發生血小板減少癥的獨立危險因素［18-19］，因此對使用利奈唑胺葡萄糖注射液的病人應每周進行全血細胞計數的檢查。在本次研究中發現，在利奈唑胺葡萄糖注射液的療程內，病人均按期進行了實驗室檢查監測，并經關聯性評價上報了4 例血小板減少癥，均予以停藥處理。

綜上，通過利用DUE 標準對ICU 病人使用利奈唑胺葡萄糖注射液進行評價后發現本院ICU病人利奈唑胺葡萄糖注射液的使用存在一些問題，主要是經驗性用藥過多；首次用藥參照病原學檢查結果的比例較低；使用療程不足。建議科室提高用藥前的微生物培養標本送檢率，重視用藥過程中的細菌培養陽性結果的利用，減少經驗性用藥。