2010—2021年糖尿病潰瘍發病機制的研究熱點與趨勢分析

張筱杉，程志新，王冠，季博

糖尿病潰瘍（diabetic ulcer，DU）是極具代表性的慢性難愈性潰瘍，其高致殘和致死率嚴重威脅人類的健康安全，是國內外研究者關注的熱點疾病。目前，DU 的發病機制尚不明確，可能與晚期糖基化終末產物增加、角質形成細胞的增殖、分化、遷移，血管疾病、免疫抑制等有關［1］。因此，深入開展DU發病機制的研究，對預防、診治DU具有重要意義。

近年來，研究者已從基因、蛋白質等角度進行多層次探索，對DU 發病機制的研究不斷深入。但文獻成果較為分散，迄今缺乏系統地歸納和整理。本研究擬借助CiteSpace 可視化數據分析平臺，對近10 年發表的有關DU 發病機制的文獻進行總結，挖掘不同研究間的相關性，探討DU 的研究現狀、熱點及發展趨勢，旨在頭腦風暴中為研究者精準篩選研究目標，減少科研時間，為該領域的進一步探索提供新思路。

1 資料與方法

1.1 數據來源數據均來源于Web of Science 核心合集數據庫，以TS=（“diabetic ulcer”）AND TS= （“pathogenesis” OR“mechanism”），引文索引=SCIEXPANDED，時間范圍為2010 至2021 年，檢索時間為2022 年1 月12 日，納入文獻類型為“Article”“Re?view”，語種為“English”。共檢索到815篇文獻。

1.2 方法將Web of Science 數據庫檢索到的文獻以純文本格式導出，導入Citespace軟件去重，最終納入706篇文獻。將Citespace軟件時間設置為2010年1月至2021年12月，時間切片為1年，根據不同節點選取合適閾值，圖譜裁剪方式設置為Pathfinder，Pruning sliced networks，Pruning the merged network，對文獻的作者、國家、機構、期刊、文獻、關鍵詞進行分析，探討DU發病機制的研究現狀、熱點及趨勢。

2 結果

2.1 年度發文量分析2010—2021 年DU 發病機制的研究總體呈現增長趨勢。2011—2013 年發文量平穩增長，2013—2014 年有小幅度的下降，但此后至2021 年逐年增長；2018—2020 年為快速增長期，平均每年增長率約28.8%，可見研究者對DU 發病機制的關注熱度逐漸提升。見圖1。

圖1 2010—2021年DU發病機制的研究SCI發文量趨勢圖

2.2 國家、機構發文量及被引用量分析2010—2021年共70個國家參與了DU發病機制的研究，SCI發文量及被引次數前2 名的國家均為美國、中國，遠超其他國家，其中美國以SCI 發文量201 篇，被引次數6 364 次位居榜首。中心性前2 名的國家為英格蘭、美國，其中英格蘭為0.80，與多國建立了良好的合作關系；中國雖在該領域的研究較為領先，但中心性為0.00，僅與澳大利亞一國合作，合作度較低。見圖2。

圖2 DU發病機制研究國家合作網絡圖

2010—2021 年共323 個機構參與了DU 發病機制的研究，以美國、中國的機構占比最高，排名前3位的為邁阿密大學、中山大學、哈佛大學，其中邁阿密大學SCI發文量為14篇，中心性為0.01，被引次數為524 次位居榜首。從整體看，各機構集中發文量少，多數機構僅有1篇文章納入，且機構中心性均在0.00~0.02波動，機構間合作較少。

2.3 作者發文量及共被引分析2010—2021 年共370 位作者參與了DU 發病機制的研究，SCI 發文量最多的為Aristidis V，共9 篇，累計被引次數617 次，其發表的糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcers，DFU）愈合的病理生理機制，血管炎性細胞因子等在DFU 愈合中的作用，被引次數達393次，得到了研究者的認可。此外，以上作者發文的中心性均為0.00，合作度較低，未形成合作群。

對發文作者進行共被引分析，結果顯示，共被引文章量前兩位的作者為Falanga V、Brem H，被引數分別為125、113 篇，說明其研究在國內外同行中的關注度較高，對DU 發病機制的探索和發展具有重要意義；但兩者中心性較低，僅為0.00、0.03。Loots MAM 的中心性為0.28，遠高于其他作者，可能處于研究中的核心位置或關鍵轉折點。見圖3。

圖3 DU發病機制研究作者共被引關系網絡圖

2.4 期刊共被引分析2010—2021 年共566 個期刊刊登了有關DU 發病機制的研究性文獻，其中共被引數前2位的期刊為《傷口修復和再生》（391篇）、《糖尿病護理》（370 篇）；影響因子前2 位的期刊為《新英格蘭醫學雜志》（91.245）、《柳葉刀》（79.321）；中心性前2 位的期刊為《血管外科學年報》（0.28）、《英國藥理學雜志》（0.25）。期刊中涉及較多國際頂級雜志，可見DU 發病機制的相關研究是學者關注的熱點領域，并具有較高的影響力，提示研究者在查閱文獻時，可針對以上期刊了解最新研究進展，并進行期刊的跟蹤和投稿。見表1。

表1 DU發病機制研究共被引數前10位的期刊

2.5 文獻共被引分析2010—2021年共589篇有關DU發病機制的參考文獻，其中共被引數在首位的參考文獻為Armstrong DG 在2017 年發表于《新英格蘭醫學雜志》的《糖尿病足潰瘍及其復發》，共被引頻數為50，其以綜述的形式探討了DFU 的發病機制、治療、管理、預防和復發，對DFU有較好的指導意義。

DU 發病機制研究的文獻通過聚類形成了14個聚類模塊，聚類模塊指數Q=0.844，聚類輪廓性指數 S=0.919，提示聚類是合理的。結果顯示：①聚類模塊中涵蓋文獻數量前2 位的模塊名稱為糖尿病傷口治療（103 篇），負壓傷口治療（101 篇）；②干細胞、脂肪干細胞、高壓氧聚類模塊內文獻生成時間較早，為2005 年，但近5 年內較少被引用；③負壓傷口治療、糖尿病傷口治療、細胞機制聚類模塊內文獻生成時間大多在2015—2020 年間；④共被引數前3位的模塊為糖尿病傷口治療（214次）、負壓傷口治療（207 次）、機械科學方法（170 次），大多集中在2013—2017年間。見表2。

表2 DU發病機制研究文獻最大的6個集群情況

2.6 關鍵詞共被引分析2010—2021 年共391 個有關DU 發病機制的關鍵詞。除糖尿病足潰瘍、機制外，傷口愈合、表達、生長因子、血管生成等為DU發病機制研究的熱點，這些研究大多集中在2010年，見表3。

表3 DU發病機制研究共被引數前10位的關鍵詞

DU 發病機制研究的關鍵詞通過聚類形成了18個聚類模塊，聚類模塊指數Q=0.743，聚類輪廓性指數S=0.852，提示聚類是合理的。結果顯示：①聚類模塊中涵蓋文獻數量前2位的模塊名稱為糖尿病足潰瘍（396 篇）、抗氧化溶膠-凝膠（276 篇）；②抗氧化溶膠-凝膠、人脂肪細胞、糖尿病足潰瘍等多數模塊中的文獻生成時間在2015 年之前，近5 年內研究較少。見表4。

表4 DU發病機制研究關鍵詞最大的7個集群情況

突現詞是指在短時間使用頻次突然增加的術語，根據突現詞的變化可判斷其研究領域的前沿與趨勢［2］。本研究通過突現分析得到16 個突現詞，按突現詞出現的起止時間可分為3 類：①2010—2013年為糖尿病、壓力、潰瘍、一氧化氮合酶；②2011—2016 年為鼠、內皮祖細胞、矩陣、模型、基質細胞、上皮細胞、細胞外基質、傷口修復；③2018—2021 年為金黃色葡萄球菌、組織修復、細胞凋亡、炎癥。

3 討論

3.1 研究現狀2010—2021 年DU 發病機制的研究總體呈現增長趨勢，提示研究者對DU 發病機制的關注熱度逐漸提升。其中，美國與中國兩國SCI發文量和被引次數遠高于其他國家，但國際合作較少，英格蘭影響力較高，并與多國間呈現良好的合作態勢。從國際機構角度分析，邁阿密大學、哈佛大學、多倫多大學等高校研究較為集中，我國的中山大學、上海交通大學、南方科技大學亦對DU 發病機制的關注度較高，但國際及國內機構普遍存在合作少的現狀，未來在合作度方面有很大的提升空間。

在發文作者中，Aristidis V 為SCI 發文量和被引次數最高的作者，其以成纖維細胞、肥大細胞為研究靶點，構建了慢性傷口愈合的三維模型，從細胞學角度闡明了慢性傷口難愈的相關機制，為DFU 的治療和預防策略奠定基礎［3-4］。在發文期刊中，《傷口修復和再生》《糖尿病護理》《公共科學圖書館》共被引頻數較高，一些國際頂級雜志如《柳葉刀》《新英格蘭醫學雜志》對DU 發病機制的研究均有涉及，可見該領域在目前研究中熱度較高。

通過文獻的共被引及聚類分析，可了解DU 發病機制領域研究的知識基礎［5］。在參考文獻中，Armstrong DG 發表的《糖尿病足潰瘍及其復發》一文探討了DFU 的發病機制、治療、管理、預防和復發，共被引頻數最高，在研究中地位突出［6］。文獻經聚類得到了目前值得關注的三個模塊，即干細胞、負壓傷口治療、脂肪干細胞。其中，干細胞療法可增強傷口的愈合機制，如加快血管生成、改善神經缺血和炎癥、促進膠原蛋白沉積等，在DFU 領域具有廣闊的前景，干細胞的修復特性在降低DFU 的截肢率中有重要意義［7］。負壓傷口治療（negative pres?sure wound therapy，NPWT）通過施加低于大氣壓的壓力，進一步控制創面感染、改善局部組織灌注、促進肉芽生長和組織修復，已成為DFU 的輔助治療手段［8］。

3.2 研究熱點與趨勢關鍵詞是對文獻的高度概括和凝練，分析文獻關鍵詞可挖掘該領域的研究熱點及核心內容［9］。DU 發病機制研究的關鍵詞以“DFU”“機制”為核心，并涉及“傷口愈合”“表達”“生長因子”“血管生成”“氧化應激”等，可見基于分子生物學、細胞生物學角度探討DU 發病機制是研究的熱點。相關研究證實，傷口愈合受糖尿病中多種指標的影響，如生長因子失調，巨噬細胞、成纖維細胞、角質形成細胞的增殖和遷移，膠原蛋白沉積，表皮屏障功能等［10-11］。重組表皮生長因子為DFU 病人的傷口愈合提供安全有效的條件［12］。成纖維細胞生長因子通過其特異性受體介導血管生成、傷口愈合、代謝調節和胚胎發育等多種過程，能刺激成纖維細胞的血管生成和增殖，在DFU 治療中有良好療效［13］。除此以外，Qian 等［14］通過生物信息學分析發現了與DFU 相關的關鍵中樞基因，包括MYL3、ACTN2、DMD、PDLIM3、LDB3、MYH1、MYOM2、MYOT、CASQ2、CAPN3，這些基因富含分子功能，如心肌細胞、擴張型心肌病和緊密連接通路中的腎上腺素能信號，可能在DFU 炎癥反應的激活中發揮作用。在此基礎上，Saik 等［15］認為JAK-STAT、MAPK和蛋白激酶B信號通路與糖尿病并發癥和缺氧反應密切相關。Pichu 等［16］發現miR-210 參與DFU 的分子反應，并通過直接靶向HIF -1α 和抑制HIF-1α 下游通路來抑制缺氧誘導的細胞凋亡，影響DFU 傷口愈合。

關鍵詞突現可判斷研究領域的前沿與趨勢。本研究中最值得關注的為2019—2021 年的組織修復、細胞凋亡、炎癥等突現詞，可預測DU 發病機制研究的未來趨勢。細胞凋亡也稱為程序性細胞死亡，它將導致特征性細胞變化，如細胞收縮、核碎裂、染色質濃縮和染色體DNA 碎裂［17］。在傷口愈合過程中，細胞凋亡負責清除炎癥細胞和肉芽組織演變成瘢痕組織，而DM 病人的血糖水平升高影響細胞凋亡，使傷口愈合受損或其他靶器官受累［18］。炎癥是先天免疫系統抵抗入侵者的一種防御機制。DFU 的特點是持續發生的炎癥，中性粒細胞和巨噬細胞等免疫細胞通過細胞外陷阱和失調的巨噬細胞極化參與 DFU 的炎癥階段，從而延遲傷口愈合［19］。因此，隨著研究的不斷深入，細胞凋亡、炎癥、修復等是DU發病機制研究的重要方向。

綜上所述，本研究基于CiteSpace 軟件對2010—2021 年Web of Science 核心合集數據庫中有關DU發病機制的研究進行可視化分析，探討了其研究現狀、熱點及前沿趨勢，為該領域的進一步研究拓展新方向。在未來研究中，可將數據庫擴展至中國知網、萬方等，深入挖掘國內研究的現狀，加速推動DU發病機制研究的發展。