合并骨質(zhì)疏松且無低血鎂的Gitelman綜合征1例

陳宗存，賴舒暢，王秋怡，蔡小艷，王苑菲，符茂雄

低鉀血癥是常見疾病，臨床上局限于補(bǔ)鉀治療而不去分析其病因的情況較普遍，容易漏診誤治。Gitelman 綜合征（GS）是一種遺傳性腎小管疾病，患病率約為（1~10）/4 萬，以低鉀血癥為突出表現(xiàn)，常伴有低鎂血癥［1-2］。既往文獻(xiàn)很少報(bào)道該病合并骨質(zhì)疏松癥。海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治1例合并骨質(zhì)疏松且血鎂正常的GS 病人，經(jīng)補(bǔ)鉀、抗骨質(zhì)疏松等治療，病情好轉(zhuǎn)。本研究探討了該例病人的臨床特點(diǎn)和診療方法。

1 臨床資料

男性，26 歲，因“反復(fù)四肢乏力14 年，骨痛3 年”于2017 年2 月在海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院。病人14年前出現(xiàn)四肢酸痛、乏力，無怕熱、多汗，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血鉀偏低，診斷“低鉀血癥”，經(jīng)補(bǔ)鉀治療后癥狀緩解。

出院后病人上述癥狀間斷發(fā)作，約每1~2 年1次，自行服用鉀劑后癥狀可緩解。近3 年上述癥狀較頻繁，每3~4 月1 次，較前加重，漸有四肢、胸肋部、腰背部及髖關(guān)節(jié)疼痛，行走困難，伴排尿增多（約10 次/日）。先后多次在多家醫(yī)院就診，均診斷“低鉀血癥”，經(jīng)補(bǔ)鉀治療癥狀緩解。1 d前病人上述癥狀再次出現(xiàn)，查血鉀1.75 mmol/L，予補(bǔ)鉀治療但癥狀未緩解。有腎結(jié)石兩年余，未手術(shù)治療。家族中無類似病史者。

入院查體：體溫37.0 ℃，脈搏94 次/分，呼吸20次/分，血壓109/70 mmHg，身高160 cm，體質(zhì)量36 kg，身體質(zhì)量指數(shù)14.1 kg/m2。發(fā)育正常，營養(yǎng)欠佳，體形消瘦。神志清。行走不便，步態(tài)呈外八字，下蹲后起身困難。甲狀腺無腫大，質(zhì)軟，無壓痛，未捫及結(jié)節(jié)，未聞及血管雜音。心肺腹查體無明顯異常。雙上肢肌力Ⅴ級(jí)，雙下肢肌力Ⅳ級(jí)，四肢肌張力正常。雙膝腱及跟腱反射存在。Babinski征陰性。

輔助檢查：血?dú)夥治觯簆H 7.4，實(shí)際碳酸氫鹽22.1 mmol/L，二氧化碳分壓37.4 mmHg。生化：鉀2.03 mmol/L，鈉130.1 mmol/L，氯95.0 mmol/L，鈣2.1 mmol/L，磷0.5 mmol/L，鎂1.1 mmol/L，肌酐104μmol/L，ALP 237 U/L。尿沉渣：pH 8.0。24 h 尿鉀125.5 mmol/L。24 h 尿鈣1.7 mmol/24 h（2.7~7.5），尿鈣/肌酐0.08 mmol/mmol。甲狀旁腺激素測定，25 ng/L（15~68.3）。臥位醛固酮，0.31 μg/L（0.059~0.174），臥位腎素，每小時(shí)8.55 μg/L（0.05~0.79）。甲狀腺功能、抗核抗體、多種腫瘤標(biāo)志物、血睪酮、25羥維生素D 及尿本周蛋白水平未見異常。彩超：雙腎結(jié)石及右腎囊腫圖像。雙側(cè)甲狀旁腺區(qū)掃查未見明顯異常圖像。CT 示：雙側(cè)多發(fā)肋骨陳舊性骨折。雙側(cè)腎上腺CT平掃未見異常。右腎囊性病變，右腎竇小結(jié)石。腰椎雙能X 線骨密度測定Z 值=-2.7。GS 相關(guān)基因檢測結(jié)果：受檢者攜帶SLC12A3基因一個(gè)雜合致病突變和一個(gè)可疑致病突變，分別位于不同等位基因上，符合Gitelman的基因突變（廣州金域）。見表1。

表1 Gitelman綜合征相關(guān)基因測序結(jié)果

2 治療

入院后予口服及靜脈補(bǔ)鉀、治療骨質(zhì)疏松（維D鈣咀嚼片600 mg、1 次/天，骨化三醇0.5 μg、1 次/天）、抗醛固酮（安體舒通60 mg，2 次/天）等處理，病人骨痛逐漸緩解、血鉀恢復(fù)正常，病情好轉(zhuǎn)，于2017年2 月18 日出院。出院后繼續(xù)服用枸櫞酸鉀（4 g，3次/天）、安體舒通（60 mg，3 次/天）、維D 鈣咀嚼片（600 mg，1次/天）及骨化三醇（0.5 μg、1次/天）治療。

3 結(jié)果

出院時(shí)患者骨痛明顯緩解，查血清鉀3.55 mmol/L。3 個(gè)月后復(fù)診時(shí)，病人無骨痛，行走自如，復(fù)查血清鉀3.80 mmol/L。

4 討論

病人有長期反復(fù)低鉀血癥，尿鉀排出增多，血壓正常，腎素及醛固酮高，尿鈣低，經(jīng)基因檢測，考慮GS。有全身多處關(guān)節(jié)疼痛，伴多發(fā)肋骨骨折，雙能X 線骨密度測定提示腰椎Z 值=-2.7，且肝腎功能、甲狀腺功能、甲狀旁腺素、維生素D、睪酮水平正常，故診斷GS 合并骨質(zhì)疏松。GS 是一種罕見的位于常染色體16q13 的SLC12A3 基因失活突變，導(dǎo)致該基因編碼的噻嗪類利尿劑敏感的離子通道鈉-氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體（NCCT）功能障礙［1］。GS 具有高度的遺傳異質(zhì)性和表型多樣性，臨床上容易誤診漏診［1-2］。GS 和Bartter 綜合征（BS）的臨床及生化表現(xiàn)存在交叉，但基因突變位點(diǎn)不同，二者的鑒別非常重要［3-4］。區(qū)別點(diǎn)如下：GS 是常染色體遺傳性疾病，為NCCT基因異常導(dǎo)致腎小管Na+/Cl-聯(lián)合轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，導(dǎo)致遠(yuǎn)端集合管對Na+和Cl-重吸收異常，可出現(xiàn)高鈣、低鎂血癥，尿鈣減少，甲狀旁腺激素（PTH）減少， 常不合并骨質(zhì)疏松［5-6］。Bartter 綜合征因NKCC2、ROMK、CLCNKB 基因缺陷導(dǎo)致Na+/Cl-通道異常，不出現(xiàn)高鈣、低鎂血癥，PTH 升高，尿鈣正常或偏高，可合并骨質(zhì)疏松及泌尿系結(jié)石［7-8］。本例病人血鎂正常，合并腎結(jié)石，符合Bartter 綜合征特點(diǎn)，但尿鈣低，又提示GS可能，可見兩者生化表現(xiàn)有一定重疊。雖然二者臨床表現(xiàn)相似，生化表現(xiàn)有部分重疊，但治療方法不同，因此鑒別病因具有重要臨床意義。因兩病均存在腎小球旁器增生，故腎活檢不能區(qū)分。而且，腎穿刺活檢未見腎小球旁器增生也不能除外BS 或GS［9］。因此，腎活檢不是確診及區(qū)分兩者的必要手段。目前認(rèn)為基因診斷是鑒別診斷的金標(biāo)準(zhǔn)［10］。因此臨床上對難以鑒別的病例應(yīng)當(dāng)及時(shí)行基因檢測。治療上兩者均應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)鉀，抑制腎素、醛固酮。非甾體類消炎藥可抑制前列腺素（PG）合成，有助于減少腎素，常用于Bartter治療，但大多數(shù)Gitelman病人PG正常，故不主張應(yīng)用。此外，GS病人常需要聯(lián)合補(bǔ)鎂治療［11］。Bartter綜合征可合并骨質(zhì)疏松，其機(jī)制和長期高尿鈣導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)有關(guān)。但本例GS病人，雖然尿鈣低，且甲狀旁腺激素正常，亦出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，在臨床上罕見。解放軍總醫(yī)院曾報(bào)道了GS合并骨質(zhì)疏松的病例［12］，但該報(bào)道的病例的血鎂是偏低的，而本例病人的血鎂正常。鎂是維生素D羥化成為有生物活性的1，25（OH）2D3必需的離子，還參與了多個(gè)與骨代謝有關(guān)的生化反應(yīng)，能催化激活堿性磷酸酶［13］。此外，鎂能激活成骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)骨礦化，增強(qiáng)骨、肌肉對甲狀旁腺素和1，25（OH）2D3的敏感性［14］。鎂缺乏易引發(fā)骨質(zhì)疏松，導(dǎo)致 骨脆性增加［15］。故鎂缺乏可以引發(fā)骨質(zhì)疏松，但本例GS病人的血鎂正常，也存在骨質(zhì)疏松，其發(fā)生率極低，發(fā)病機(jī)制尚不明確。有少量文獻(xiàn)報(bào)道了GS合并Graves病的病例［16-17］，而Graves 病是一種典型的免疫性疾病，常合并骨質(zhì)疏松，因此，免疫異常可能是GS并骨質(zhì)疏松的機(jī)制之一。此外，部分文獻(xiàn)報(bào)道了醛固酮和骨質(zhì)疏松有關(guān)，涉及骨質(zhì)疏松相關(guān)的基因、氧化應(yīng)激、鹽皮質(zhì)激素受體及上皮鈉離子通道等［18-20］，而GS病人常存在高醛固酮血癥，因此，高醛固酮可能也是GS并發(fā)骨質(zhì)疏松的機(jī)制之一。

本例提示GS 雖然尿鈣低，無低血鎂，但也可以合并骨質(zhì)疏松。因此，對存在多關(guān)節(jié)疼痛的GS 病人，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行雙能X 線骨密度檢查早期篩查骨質(zhì)疏松。對于此類病人，積極給予補(bǔ)鉀、抗醛固酮及抗骨質(zhì)疏松治療可提高療效。