強直性肌營養不良一家系5例報告并文獻復習

張申，壽紀菲，楊朝燕，張帥，郭亞珂

強直性肌營養不良（myotonic dystrophy，DM）是一組多系統受累的常染色體顯性遺傳病，以肌無力、肌萎縮、肌強直等骨骼肌受累為主。本研究對鄭州大學附屬鄭州中心醫院2019 年4 月收治一家系確診的5例DM病人的臨床特點進行分析，旨在提高對DM的診斷水平。

1 臨床資料

先證者Ⅱ3，男性，47 歲，10 年前無明顯誘因出現四肢無力，伴肌強直，主要表現為雙上肢活動不靈活，精細動作笨拙，持續握拳后不能立即將手松開，重復數次后才能放松，行走稍拖地，易出汗，主要為頭部大汗，無肢體麻木、肢體抽搐、肌肉跳動等，病情呈進行性加重。近4年出現言語不清，口角流涎、咽喉部分泌物增多，癥狀持續不緩解。查體：神志清，精神差，面容瘦長，雙側顳肌、咬肌萎縮，禿發，面部汗多，咽腔充血，雙肺呼吸音粗，輕度構音障礙，懸雍垂居中，伸舌居中，咽反射正常，吞咽未見異常，雙手握拳后不能立即將手松開，需重復數次后才能放松，雙側三角肌、骨間肌萎縮，肱二頭肌叩擊可見肌球形成，四肢肌張力稍降低，雙上肢近端肌力Ⅳ+級，雙手握力Ⅲ+級，雙下肢近端肌力Ⅳ+級，遠端肌力Ⅳ級，四肢腱反射減弱，雙側感覺、共濟試驗未見異常，病理征陰性，雙足下垂，跨閾步態。輔助檢查：心肌酶：肌紅蛋白：154.4 μg/L，肌鈣蛋白I：0.00 μg/L，肌酸激酶同工酶：2.8 μg/L；肝功能：丙氨酸氨基轉移酶：71 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶：45 U/L，堿性磷酸酶：147 U/L，乳酸脫氫酶：330 U/L，α 羥丁酸脫氫酶：258 U/L；血脂：總膽固醇：6.62 mmol/L，三酰甘油：2.19 mmol/L，高密度脂蛋白：1.50 mmol/L，低密度脂蛋白：4.02 mmol/L，載脂蛋白A1：1.66 g/L；空腹血糖：3.41 mmol/L；腫瘤標志物細胞角蛋白19 片段測定：3.35 μg/L；同型半胱氨酸：21.2 μmol/L。眼科檢查有白內障和視網膜動脈硬化。心電圖：頻發室早，Ⅱ度竇房傳導阻滯。肌電圖：拇短展肌、脛前肌靜息狀態下可見肌強直電位發放，輕收縮可見運動單位動作電位波幅降低、時限縮短，符合肌源性損害改變。雙側尺神經運動傳導速度減慢；雙頸神經H 反射未引出。雙下肢運動誘發電位皮層刺激時未引出波形。雙下肢深感覺傳導通路雙側P40 潛時延遲。重復電刺激（右側小指展肌記錄）在高頻階段出現遞減現象。基因檢測：DMPK 基因3′端非編碼區CTG 三核苷酸重復次數大于50 次，診斷為強直性肌營養不良I 型。予苯妥英鈉、ATP、葉酸治療，肌強直稍有改善。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

2 家系調查

該家系成員共12人，其中5人為DM（男4人，女1人），成員非近親婚配，家系譜見圖1。先證者父親Ⅰ1，四肢無力、肌強直癥狀多年，斧狀臉、禿頂，已去世。先證者哥哥Ⅱ2 有明顯肌無力、肌強直癥狀，斧狀臉、禿頂，曾多次因呼吸肌無力就診于呼吸科。先證者妹妹Ⅱ5 斧狀臉，無脫發，肌無力、肌強直癥狀輕，先證者兒子Ⅲ3因年齡幼小，除輕度肌無力，暫未觀察到其他臨床表現。

圖1 先證者Ⅱ3，男性，47歲，其強直性肌營養不良家系譜

3 討論

強直性肌營養不良主要分為DM1 型和DM2型［1］。DM1 型也稱Steinert 病，是由于DM 激酶（DMPK）基因的3′端非編碼區CTG 三核苷酸重復序列異常擴增所致，致病基因位于染色體19q13.3。而DM2型也稱為近端肌強直性肌病（PROMM），則是由于鋅指蛋白9（ZNF9）或細胞核酸結合蛋白（CNBP）基因中CCTG核苷酸序列重復擴增引起，致病基因位于染色體3q21。目前研究認為發病機制主要為重復RNA 的毒性反應，異常擴增的CUG 或CCUG 在細胞核中異常聚集，影響剪切因子水平，使mRNA剪接缺陷所致，進而引起多系統受累的臨床表現［2-3］。

DM1 型是成年人中最常見的類型，發病率較DM2 型高，男性高于女性。DM1 病人主要表現為肌無力、肌萎縮、肌強直；初期以遠端肌肉受累為主，表現為手的無力、萎縮，精細動作不能，踝背曲力弱，足下垂；隨著疾病進展逐漸累及頭面部及近端肌肉，出現吞咽困難、飲水嗆咳、上下樓梯困難等癥狀。頸部肌肉萎縮、頭稍前屈，形成“鵝頸”，累及脛前肌肌群出現跨越步態及足下垂表現。顳肌、咬肌無力合并面部肌肉萎縮形成刀削樣面容，構成MD獨特的“斧頭臉”。本研究3 代14 人中5 例發病，均訴有肌無力、肌強直癥狀。Ⅰ1、Ⅱ2、Ⅱ3、Ⅱ5 均表現為斧狀臉。Ⅱ3 有明顯的足下垂，行走呈跨閾步態。符合DM病人的典型臨床表現［4-5］。

肌強直是該病典型的體征，如用力閉眼不能立即松開，咀嚼時張口困難，叩擊大小魚際肌、肱二頭肌等可出現局部肌肉隆起，形成肌球征。肌強直在反復活動后強直癥狀可有所緩解，稱為“熱身現象”。目前研究顯示，肌強直是由于骨骼肌細胞膜氯離子通道異常，細胞去極化異常，影響肌細胞興奮性而引起的［6-8］。肌電圖是診斷DM的重要輔助檢查，典型的肌強直放電對診斷具有重要意義。本組Ⅱ3、Ⅱ5 肌電圖提示拇短展肌、脛前肌、三角肌內側頭、股四頭肌內側頭安靜狀態下可見失神經電位，伴肌強直電位發放，呈飛機俯沖樣或摩托車發動聲音，輕收縮可見復合肌肉動作電位（CMAPs）呈低波幅短時限，大力收縮見早募集，提示肌源性損害，符合DM1 肌電圖特征表現。同時有研究顯示，在無肌強直癥狀的亞臨床DM 病人中也可見肌強直放電，提示肌電圖有助于DM的早期診斷［9-10］。

DM 本質上是一種多系統受累的疾病，大部分成年DM1 病人在早期可有白內障癥狀，甚至以白內障為首發或唯一臨床癥狀。本組Ⅱ3 眼科檢查提示白內障和視網膜動脈硬化。研究顯示DM 死亡原因中40%為吸入性肺炎引起呼吸衰竭所致，呼吸系統受累出現肺泡通氣不足，呼吸困難；由于肌肉組織營養不良，橫紋肌、平滑肌等肌纖維喪失，呼吸肌、膈肌無力，出現排痰困難、誤吸，易導致病人肺部反復感染［11-12］。本組Ⅱ2病人因呼吸無力、肺部感染曾多次就診于呼吸科。DM1 病人對心臟的影響主要是浦肯野系統以及竇房結和房室結，表現為房顫、Ⅰ度或Ⅱ度房室傳導阻滯等，本組Ⅱ3 心電圖提示：頻發室早，Ⅱ度竇房傳導阻滯，心臟受累為該病的主要死因之一。肝功能異常也很常見，表現為丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸轉移酶及γ-谷氨酸轉移酶升高，與本組Ⅱ3相符。DM1病人也會出現代謝紊亂，如引起胰島素抵抗、膽固醇升高、高三酰甘油血癥。本組5例病人血糖正常，2例病人高三酰甘油血癥。內分泌受累主要影響性腺的發育，男性多表現為早禿、睪丸萎縮、陽痿，女性表現為不孕、習慣性流產、卵巢功能不全等，男性癥狀較女性重，本組3例男性病人均出現早禿現象，6例女性暫未發現異常。

研究表明，由于導致DM1 型發病的異常擴增（CTG）n 重復序列是一種不穩定的DNA 序列，使得同一家系在代間傳遞時，（CTG）n 擴增數量逐代增加，而發病年齡逐代提前，癥狀逐代由輕到重，即DM1 的“遺傳早現”現象［13］。本組Ⅲ3 患兒發病年齡11 歲，Ⅱ2、Ⅱ3、Ⅱ5 發病年齡為20~30 歲，均不同程度累及心臟、內分泌、骨骼肌等系統，其父Ⅰ1 可見斧頭臉、脫發，無其他體征，考慮輕型或晚發型。該家系符合“遺傳早現”現象。由此可見，成人型DM1第一代病人可能出現無癥狀或癥狀輕微而被漏診，應引起重視，避免延誤診斷。

DM 病人的典型骨骼肌病理特點為肌纖維大小不等，形態不一，相嵌分布，由大量核內移、核聚集、核鏈形成，部分肌原纖維萎縮、腫脹呈肌漿塊。國外文獻顯示［14-15］，確診的DM病人中肌漿塊檢出率不足50%，提示，未見到肌漿塊形成不能排除該病的可能。ATP 酶染色顯示Ⅰ型以肌纖維萎縮為主，Ⅱ型為肌纖維肥大。研究顯示CTG 重復數目越多，肌肉病理核內移受累程度越重，間接提示肌肉病理檢測的重要性。本組病人未行肌肉病理活檢，待隨訪后完善［16-17］。

基因檢測是DM 病人確診及分型的重要依據。正常人CTG 序列重復擴增拷貝數為5~37 次，而DM病人CTG 序列可擴增至50 到幾百個、幾千個不等，目前認為CTG 序列重復擴增數目大于50 即為異常［18-19］。本研究中4 例病人基因檢測結果提示CTG重復擴增序列拷貝數均大于50，結合典型臨床表現，證實為DM1型。

DM 在臨床上較為罕見，依據肌強直、肌無力等臨床表現，結合肌電圖、肌肉活檢、基因檢測可作出早期診斷。