青春期男性乳房發育的病因及發病機制研究進展

張夢帆，麻玉成，何美云，琚瑋，2

青春期男性乳房發育癥（pubertal gynecomastia，PG）定義為男性乳腺、導管和包括脂肪在內的基質成分的良性增生［1］，大約20%~70%的青春期男孩中有不同程度的男性乳房發育，典型的發病年齡范圍為13~14 歲，或Tanner 3 或4 期，其中約20%~70%屬于生理性［2］，主要是由乳房組織內雌二醇與睪酮比值失衡引起［3］。表現為乳房的單側或雙側無痛或壓痛性腫脹，檢查發現腺體≥2 cm，乳腺導管上皮增生、周圍水腫和炎癥、乳暈下脂肪增多等［4］。生理性PG 具有自限性，通常在2 年內自行消退。但是，仍有約10%的病人會出現持續性乳房發育，這可能是一個潛在的內分泌相關生殖系統疾病及遺傳基因病的重要體征［5］。另外，PG 發生在病人機體感知和自我認知非常重要的時期，因此容易引起各種社會心理問題［6］。除此之外，PG 病人長期暴露于性類固醇環境中，這增加了病人罹患心血管、內分泌及生殖系統等疾病的遠期風險［7］。因此，明確PG 的病因及發病機制，對PG 的鑒別診療以及疾病預防具有重要的現實應用意義。故本研究對國內外的PG 病因及發病機制的相關研究進展進行綜述。

1 雄激素缺乏相關性PG

1.1 睪丸合成和作用不足

1.1.1先天性曲精管發育不全綜合征 先天性曲精管發育不全綜合又稱為Klinefelter 綜合征，是一種最常見的以性腺功能減退為特征的男性先天性染色體疾病之一，以男性乳房發育癥（gynecomastia，GYN），小睪丸，無精癥等為臨床表現，約38%的青春期Klinefelter 綜合征病人僅表現為GYN［8］。Kline?felter 綜合征病人的睪丸激素分泌少，伴高促性腺激素性性腺功能減退，這可能參與形成PG 的發病機制。已知研究發現，Klinefelter綜合征的發生與成年男性代謝異常、心理障礙以及男性乳腺癌相關［9］。Klinefelter 綜合征病人的早期診斷及治療能較大程度改善其生活質量，并預防雄激素缺乏產生的不良后果。目前，睪酮替代治療（TRT）作為Klinefelter 綜合征病人改善男性性腺功能減退的一線治療方案［10］。但是，Klinefelter綜合征病人的乳腺發育通常不會因TRT 而消退。近期，有研究指出，雌激素受體拮抗劑他莫昔芬可明顯縮小由Klinefelter 綜合征引起乳腺腺體，并提出若病人心理負擔過重，可考慮青春期后進行乳房整形術［11］。然而，對于Kline?felter綜合征引起的GYN機制，現有的研究還沒有給出明確的解釋，但對于該病的GYN 這一癥狀的高發率，仍可以作為一種預警進行篩查排除。

1.1.2特發性促性腺激素減低性性腺功能減退癥（IHH） IHH 是較常見先天性遺傳性疾病，主要表現為性腺不發育或發育不良，GYN，可伴有嗅覺缺失或減退等其他癥狀，最常見的類型卡爾曼綜合征（Kallmann syndrome，KS）［12］。多數KS男性病人因隱睪或陰莖短小首診，但是，約20%的男性則是因乳腺發育而就醫。臨床若出現青春期性腺發育延遲、骨齡落后2 年以上，性激素水平低下，睪丸體積<4 mL 可考慮此病。目前，該病的主要治療方案包括TRT、促性腺激素治療和GnRH 脈沖治療［13］。KS 作為低促性腺激素型性腺功能減退癥，其性激素水平普遍低下，這可能與GYN 的發病機制有關，但具體機制仍需要進一步研究。

1.1.3高泌乳素血癥（hyperprolactinaemia，HPRL）HPRL 是由多種因素引起的泌乳素持續升高，進而導致下丘腦-垂體-性腺（hypothalamic-pituitary-go?nadal，HPG）軸功能紊亂的綜合征，常見的病因有藥物誘導性、甲狀腺功能低下和垂體腫瘤［14］等。男性發病主要表現為性功能障礙、男性不育、GYN 等，發病機制可能是由于泌乳素干擾HPG 軸，出現繼發性性腺功能減退而引起雌激素與雄激素比值失衡所致。除此之外，一些慢性系統性疾病引起的繼發性高泌乳素，也可能導致GYN。例如原發性甲狀腺功能減退、慢性腎臟病、慢性肝病等。

1.2 雄激素抵抗或合成缺陷

1.2.1部分激素不敏感綜合征（partial androgen in?sensitivity syndrome，PAIS） PAIS 是一種由雄激素受體基因的亞型突變引起的X-連鎖的隱性遺傳病，患病率約為1∶20 000［15］。臨床中，持續性男性乳房發育、男性化不足結合顯著提高的雌激素水平常提示PAIS 的篩查，AR 基因檢測可進行確診。PAIS 與遺傳男性的廣泛表型譜相關，臨床表現為男性不同程度的尿道下裂、隱睪癥、無精子癥和PG。其中，最常見的特征是PG，致病的可能機制是下丘腦AR功能障礙，損害睪酮對HPG 軸的負反饋調節，導致LH 水平升高，并刺激睪酮芳香化酶過度活性化［16］。已知，TRT 和他莫昔芬藥物可以明確改善PAIS 所致男性乳房發育，但均有待進一步研究證實。然而，對于乳房發育持續3 年以上，乳腺組織為纖維型的病人，乳房整形術則是更為合理的一種治療方案［17］。

1.2.2先天性腎上腺皮質增生（congenital adrenal?hy-perplasia，CAH） CAH 是指腎上腺皮質醇的合成途徑中必需酶的遺傳性缺陷所致的一組疾病。CAH 中17α-羥化酶、3β-類固醇脫氫酶和膽固醇碳鏈酶雄激素合成障礙常表現為男性女性化，其中就包括GYN［18］。既往也有以PG 為發病特點的非經典（NC）21-羥化酶缺乏癥（21-OH-D）的報告，但是在進行糖皮質激素替代治療后乳房完全消退。除此之外，1 例以PG 為唯一異常征象的17a-羥化酶/17，20-裂合酶缺乏癥也被報告過［5］。以上均是在青春期前后發病，以GYN 為主要癥狀或唯一癥狀。所以，PG 病人的臨床篩查中有必要將CAH 列入其中。

1.2.3肯尼迪氏癥（spinal and bulbar muscular atro?phy，SBMA） SBMA 又稱X-連鎖隱性遺傳脊髓延髓肌萎縮癥，是雄激素受體基因三核苷酸重復序列增多導致的一種神經肌肉疾病 。臨床表現以延髓肌及四肢近端受累為主，可出現GYN、性功能減退、不育等內分泌與代謝異常［19］。既往報道［20］，SBMA 病人男性乳房發育的發生率為7%，病人常因男性乳房發育、性功能減退等表現首診于內科，故臨床中Kennedy 病可作為GYN 的鑒別診斷之一。法國SB?MA 診療共識［21］中也倡導，對于以GYN、性功能減退等不典型癥狀為主訴就診的病人，需完善有關神經肌肉情況及家族史的病例采集，必要時可以做基因測序等檢查，提高診斷率。

1.3 其他疾病其他不常見的疾病因素還包括病毒性睪丸炎（腮腺炎，水痘）、外傷等，以及營養素缺乏（鋅缺乏），均是因雄激素合成不足而誘導男性乳房發育的發生。

2 高雌激素相關性PG

2.1 雌激素生成增加既往報道，睪丸腫瘤是年輕人中最常見的腫瘤，常以GYN 為首診，發病機制：睪丸腫瘤直接分泌雌激素，并刺激雄激素芳香化酶過表達，從而造成GYN。另外，腎上腺腫瘤、Sertoli-Leydig 細胞瘤等都可以產生大量的雌激素，導致乳腺組織增生發育。

2.2 芳香化酶過度表達

2.2.1芳香酶過量綜合征（aromatase excess syn?drome，AEXS） AEXS 是一種隱源基因組重組引起的罕見疾病，常在青春期前后發病，男性主要表現為乳房發育和男性化不足，可能機制是CYP19A1基因重排導致芳香化酶的活性增加［22］，轉化過量雌激素，參與了GYN。有學者研究，阿那曲唑可以通過抑制芳香化酶的活性減少雄激素的轉化，有效治療由AEXS 引起的GYN［23］，這對高雌激素引起的GYN提供一定的治療借鑒意義。

2.2.2肥胖 既往研究已經證實，身體質量指數（body mass index，BMI）是GYN 的重要誘發因素之一，PG 在高BMI 的青少年男性中更為常見（約64%），且BMI 與乳房直徑和GYN 患病率呈正相關［24］。乳房脂肪組織中芳香化酶復合物的活性隨著BMI 上升而增加。另外，人體瘦素水平的增加及其受體的多態性也參與到GYN 的發病機制。因此，對于肥胖所致的GYN 以及持續性男性乳房發育，盡管減肥并不能糾正乳腺發育，但高BMI 會使病情復雜化，并且增加乳房整形術的并發癥［25］。所以，鼓勵肥胖GYN 病人減脂減重仍是值得提倡的，并可以作為GYN治療的手段之一。

2.3 外源性雌激素

2.3.1環境雌激素（environmental estrogen，EEs）EEs包括人工合成的工業化學物質、植物雌激素等，具有雌激素樣活性或拮抗雄激素的效應，廣泛存在于食品包裝材料以及各種洗護用品中，推測其在PG的影響機制是通過調控雌激素受體影響激素水平而誘發GYN。另外，我們日常接觸的香豆甾醇、大豆產品、啤酒花、薰衣草油和茶樹油等植物雌激素，若長期大量使用，也可以產生擬雌激素樣和抗雄激素活性作用，可能出現短暫性GYN［26］。其他，如中草藥中也有一些具有雌激素樣作用的藥物，同樣能發揮弱雌激素效應，譬如補骨脂、葛根、杜仲、女貞子等［27］。這種環境雌激素的變化也是目前特發性PG發生率增加的重要原因。

2.3.2合成代謝類固醇（anabolic steroids，AAS）濫用 AAS 經常在運動員、娛樂性運動和健美中被用于增肌，而GYN 是AAS濫用的一個非常常見的不良反應［28］，常見的AAS 藥物有生長激素（human growth hormone，GH）、睪酮素和HCG。GH誘發男性乳腺發育的機制可能是通過胰島素樣生長因子1刺激乳腺組織生長。睪酮素則是通過超量使用引起雌二醇和睪酮水平增加，刺激乳腺組織的增生，而HCG 是另一種常見的可以誘發GYN 的濫用藥物。臨床發現他莫昔芬、芳香化酶抑制劑可以用于預防或治療濫用AAS 所致的PG 及其他癥狀，加速合成類固醇代謝，促進性腺功能的恢復［29］。

2.4 局部雌激素受體增加

2.4.1維生素D 缺乏 維生素D（vitamin D，VD）可以通過維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）調節乳腺上皮細胞的增殖、分化和凋亡，在乳腺導管形態發育中起重要作用。VD 和雌激素在乳腺組織中相互調節彼此的信號通路。雌激素是主要的增殖激素，而VD 通過抑制雌激素引起的導管增殖和分化而參與負調節。一項對PG 病人VD 水平研究［30］發現，約66%PG病人發現VD缺乏，且與對照組相比PG 病人VD 水平明顯下降，文中推測其致病機制可能與維生素D信號通路、VD代謝或乳腺組織內維生素D 儲存的失調有關。因此，對于不明原因的GYN，可以首先進行微量元素缺乏的排除及預防性治療，這并無弊端。

2.4.2創傷 創傷可能是GYN 的原因之一［31］，以往的報告中更多與校園暴力相關，可能機制是外界的刺激及擠壓，使乳腺組織產生大量IL-6，而IL-6可增加乳腺組織中芳香化酶的活性，引起男性乳腺的增大［32］。

2.5 其他因素

2.5.1藥物誘導 大約25%的GYN 病例歸因于藥物治療，其作用機制包括抑制睪酮合成或作用、增加雌激素水平等［33］。已知的藥物包括抗雄激素和雌激素藥物，其中包括胃腸道藥、化療藥物、精神活性藥物和抗逆轉錄病毒藥物等［34］。近期，越來越多致GYN 的藥物被報道，1 例美洛昔康致GYN 的病例被報告［35］，美洛昔康是一種非甾體類抗炎藥，具有COX-2 抑制作用，文章分析其導致GYN 機制可能與前列腺素的減少有關。他汀類藥物致男性乳腺發育的病例也在近期被報告，并分析其作用機制是通過抑制腎上腺和性腺類固醇的合成，破壞乳房組織中雌二醇與睪酮比值，從而導致GYN 的發生［36］。鹽酸哌甲酯是治療注意缺陷多動障礙的一線藥物，GYN是MPH治療過程中一種罕見的副作用，有學者研究并分析其機制可能為雄激素效應降低誘導所致［37］。除此之外，異煙肼作為一種抗結核類藥物，首次被發現其致GYN 的副作用，其通過增加類固醇激素的反應調節，引起雌激素水平上升［38］。對于性腺發育不良病人，克羅米芬和TST 治療也可以出現GYN 的不良反應。越來越多的致GYN 藥物被發現和認識，如何降低藥物的不良作用，以及盡快明確致GYN 的機制，是我們接下來要為之探究和努力的。見表1。

表1 青春期男性乳房發育的治療藥物

2.5.2酗酒和吸食大麻 酗酒與吸食大麻是目前國際青少年最為常見的社會問題［39］。酒精可以引起性激素結合球蛋白升高，導致睪酮降低，而長期酗酒可以損壞人體HPG 軸功能，這些機制的共同作用下，導致雌二醇與睪酮比值增加，出現GYN。另外，大麻濫用也與GYN 有關，大麻本身的主要活性成分與雌二醇作用協同，并可以誘發HPRL 和性腺功能減退，最終導致GYN［40］。

2.5.3特發性PG 迄今為止，已經發現至少20 種病癥和30 多類藥物與PG 有關。然而，我們對PG 的病因認知仍然有限，多達一半的病例尚未發現明確的病因。

3 GYN相關實驗機制

3.1 氧化應激假說Yüce等［41］通過對20例GYN的病人進行動態硫醇/二硫化物穩態（TDH）研究發現，與健康的男性少年相比，前者的硫醇/二硫酰亞胺穩態受損，而這有利于氧化應激的激活。我們可以認為氧化狀態的改變可能是導致GYN 的發病機制之一，TDH 抗氧化保護激活，損壞了睪丸間質細胞，破壞TT 的合成。另一項研究也證實睪丸氧化應激的增加可能降低睪酮水平，并發現長期暴露于氧化應激環境會導致雌激素受體表達喪失［42］。但是，上述假說對氧化應激在GYN 發病機制中起關鍵作用的理解仍需要進一步探索。

3.2 雌激素受體表達雌激素是多種靶組織生長、分化和功能的關鍵調節劑，其大部分生物活性是通過ERα 和ERβ 兩種不同的雌激素受體（ER）介導的，ERα 主要在乳腺細胞及雌性生殖組織細胞的增殖和分化過程中起主要作用。在人體乳腺細胞中，ERα、ERβ均有表達。早期有學者研究發現，乳腺導管細胞和上皮細胞中檢測到ER 局部過表達，佐證了GYN 乳腺中ER 介導雌激素對乳腺導管上皮細胞促增殖效應。Kasielska 等［43］證實了該理論，并發現PG 病人的高手指比（2D∶4D）可能與ER 陽性表達正相關這值得我們思考，高2D∶4D 與高雌激素相關，那么，是否可以將高2D∶4D 作為PG 病人抗雌激素治療的指征之一？

3.3 PTEN-PI3K/PKB 信號通路蛋白酪氨酸磷酸酶基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）是常見的腫瘤抑制基因，具有誘導細胞周期阻滯和細胞凋亡，抑制細胞局部黏附、遷移、血管形成等作用。研究發現，PTEN 在GYN 乳腺中的表達明顯降低，并因此促進男性乳腺導管上皮細胞的增殖［44］。所以，我們可以認為PTEN 在GYN 中表達的降低很可能是GYN 發生的機制之一。

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B PI3K/PKB）介導的信號通路是細胞內重要信號轉導通路之一。已知正常女性乳腺中存在PTEN-PI3K/PKB 信號通路，ERa能激活P13K。一項研究發現，雌二醇通過ERa介導明顯促進男性乳腺上皮細胞增殖，可能機制考慮是激活了P13K/PKB 信號通路：GYN 乳腺中表達下調的PTEN 促進PKB 的相對增加，導致乳腺上皮細胞的過度增殖；上調的PKB 又增加ERa 對雌二醇的敏感性，最終導致乳腺的過度增殖［45］。然而，繼該學者的言論之后，尚無人證實此通路與PG 的發病機制的相關性的研究。

4 總結

綜上所述，PG 是一種常見的自限性疾病，由多種因素導致雌激素與雄激素比例短暫失衡所致，少數可以持續到成人，可能是潛在嚴重內分泌和生殖系統疾病的征兆，嚴重影響青少年男性的心理和生殖健康。盡管目前關于PG 病因和發病機制的研究取得了一定進展，但是相關實驗機制較少有人涉獵，理論依據有待完善，這給PG 病人的早期篩查和診斷帶來一定難度，PG病因及發病機制仍需要我們進一步地研究和證實。