尼妥珠單抗聯(lián)合自適應(yīng)調(diào)強治療局部晚期宮頸癌的臨床療效及毒副反應(yīng)分析

趙 帥，李二虎

1.南陽市臥龍區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，河南 南陽 473000；2.安陽腫瘤醫(yī)院婦二科，河南 安陽 455000

宮頸癌早期患者常無特異性癥狀，隨著病情進展會出現(xiàn)無故性陰道出血、下腹不適或陰道異味等癥狀，中晚期患者可因病灶轉(zhuǎn)移產(chǎn)生不同的伴隨癥狀，是一種嚴(yán)重危害女性身心健康的多發(fā)性惡性腫瘤［1］。臨床對于早中期宮頸癌主要以手術(shù)治療為主，大部分患者術(shù)后均可獲得良好預(yù)后，但晚期患者受遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高、原發(fā)病灶大、身體虛弱等因素的影響常已失去最佳手術(shù)時機。宮頸癌腫瘤組織對放射治療具有較高敏感性，其中適形調(diào)強放療（IMRT）以其相對更低的副作用、良好的抗腫瘤療效在臨床實踐中取得了良好效果，可有效抑制腫瘤增殖分化，對降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，提高晚期患者生存率具有積極作用，為局部晚期宮頸癌患者的臨床治療提供了一種可選方案［2］。但單獨使用IMRT 治療時，部分患者經(jīng)治療后病灶減少效果并不理想，故有學(xué)者主張在放療基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向抗腫瘤藥物以進一步提高療效，其中由我國研發(fā)的尼妥珠單抗可通過調(diào)節(jié)人體內(nèi)相關(guān)細(xì)胞因子的生化反應(yīng)從而抑制腫瘤生長并加速其凋亡進程，在局部晚期宮頸癌的實際治療中取得了良好效果［3］。基于此，本研究對選取2019 年2 月—2021 年2 月中國人民武裝警察部隊河南總隊醫(yī)院收治的80例局部晚期宮頸癌患者展開分析。現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年2 月—2021 年2 月中國人民武裝警察部隊河南總隊醫(yī)院收治的80例局部晚期宮頸癌患者作為研究對象。所有患者均為女性且經(jīng)條件性篩查，采用隨機數(shù)表法分為研究組（41 例）與對照組（39 例）。其中對照組年齡47～68歲，平均年齡（53.25±4.63）歲；病理類型：腺鱗癌3 例，腺癌10 例，鱗癌26 例；身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）21～31 kg/m2，平均BMI（24.72±3.35）kg/m2；TNM 分期：Ⅳ期12 例，Ⅲ期27 例。研究組年齡44～68 歲，平均年齡（53.42±4.38）歲；病理類型：腺鱗癌4例，腺癌9例，鱗癌28 例；BMI 19～32 kg/m2，平均BMI（24.80±3.35）kg/m2；TNM 分期：Ⅳ期13 例，Ⅲ期28 例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過，兩組患者年齡、BMI、病理類型、TNM分期具有可比性（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟《宮頸癌新分期及診治指南》［4］中宮頸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）失去手術(shù)指征。（3）局部晚期，仍具有其他抗腫瘤治療價值。（4）TNM 分期Ⅲ、Ⅳ期。（5）預(yù)計生存期≥3 個月。（6）自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）任何部位急性感染。（2）無法耐受IMRT 治療。（3）嚴(yán)重代謝或內(nèi)分泌紊亂。（4）胃腸或其他部位穿孔。（5）合并其他惡性腫瘤。（6）尼妥珠單抗過敏。

1.2 方法

兩組患者治療期間均嚴(yán)格注意作息與飲食。對照組接受IMRT 治療：放療前先進行腹部CT 與MRI雙重掃描，而后根據(jù)患者CT/MRI 融合圖像勾畫出大體腫瘤靶區(qū)（GTV），而后經(jīng)由我院執(zhí)業(yè)經(jīng)驗≥5 年的2 名醫(yī)師共同協(xié)商后得出放射治療計劃靶區(qū)（PTV），并根據(jù)PTV 進行照射治療；以6MV-X 射線90%等計量曲線對計劃靶區(qū)進行包繞，常規(guī)劑量分割，5 次/周，33 次55～65 Gy，共6 周；小腸、直腸行33次54～56 Gy常規(guī)預(yù)防性照射，共6周；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶行33次66～70 Gy照射，共6周。研究組在對照組IMRT 治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用尼妥珠單抗（百泰生物藥業(yè)，S20080001，10 mL∶50 mg），放療當(dāng)周開始每周固定時間于放療前1 h 與250 mL 生理鹽水混合后靜脈注射，每次劑量為50 mg，連續(xù)使用6周。

1.3 觀察指標(biāo)

近期臨床療效：兩組患者均于治療3 個月后回院復(fù)診時進行療效評價，評價兩組患者臨床療效差異，參照國際實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)［5］（RECIST）：經(jīng)聯(lián)合治療后影像學(xué)檢查下腫瘤顯著減小（最大徑減小30%）為部分緩解（PR），腫瘤完全消失（最大徑減小100%）為完全緩解（CR），腫瘤部分減小（縮小30%～100%）之間為病情穩(wěn)定（SD），腫瘤增大（最大徑增加20%）為病情進展（PD），疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%；客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

生物學(xué)指標(biāo)：治療前與治療后3 個月采集患者外周空腹靜脈血3 mL，采用化學(xué)發(fā)光法檢測促卵泡激素（FSH），采用免疫層析法檢測C 反應(yīng)蛋白（CRP）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），檢測試劑盒均購自武漢明德生物科技股份有限公司。

毒副反應(yīng)：對比兩組患者治療期間胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、尿路刺激征、神經(jīng)毒性、血尿等毒副反應(yīng)，總毒副反應(yīng)率=不良反應(yīng)之和/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期臨床療效情況

研究組ORR、DCR 高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者近期臨床療效情況 例（%）

2.2 兩組患者治療前后生物學(xué)指標(biāo)情況

治療前，兩組患者CRP、FSH、VEGF 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組CRP、FSH、VEGF低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血清生物學(xué)指標(biāo)情況（±s）

表2 兩組治療前后血清生物學(xué)指標(biāo)情況（±s）

組別研究組（n=41）對照組（n=39）χ2值P值FSH（U/L）治療前78.22±4.21*79.67±4.65*0.992 0.324治療后28.57±4.39 35.59±4.55 11.545＜0.001 CRP（mg/L）治療前38.26±4.36 37.88±4.19 1.290 0.201治療后21.26±1.53*27.16±1.75*13.003＜0.001 VEGF（pg/mL）治療前325.66±11.24 322.74±12.30 1.233 0.276治療后110.61±23.45*134.43±31.15*3.864＜0.001

2.3 兩組患者毒副反應(yīng)情況

兩組患者總毒副反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者毒副反應(yīng)情況 例（%）

3 討論

宮頸癌發(fā)病機制尚未明確，研究證實其或由慢性宮頸炎癥、宮頸腫瘤在環(huán)境、遺傳、病毒感染、病理性因素等多因素作用下發(fā)展而來。近年來，越來越多研究證實了宮頸病變與人乳頭瘤病毒（HPV）感染間存在關(guān)聯(lián)性，也使得宮頸癌的疫苗預(yù)防得以實現(xiàn)［6-8］。宮頸癌在早期通常無明顯癥狀，隨著病情發(fā)展和癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移會產(chǎn)生不同的癥狀，與大多數(shù)癌癥一樣，宮頸癌晚期患者癌細(xì)胞具有較高轉(zhuǎn)移風(fēng)險，當(dāng)患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移時患者會出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、咯血及胸痛癥狀，出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移則會出現(xiàn)骨痛、骨折癥狀，同時還會出現(xiàn)高鈣血癥、堿性磷酸酶升高、乳酸脫氫酶升高等。盡管手術(shù)治療是現(xiàn)階段治療宮頸癌的有效手段，但由于晚期患者病灶及身體條件的特殊性，通常患者已失去手術(shù)治療機會［9］。而化療、放療、靶向抗腫瘤藥物治療則為此類患者的治療提供了其他有效方案，由于宮頸癌細(xì)胞對放射治療具有較高敏感性，因此，IMRT 在晚期宮頸癌治療中應(yīng)用廣泛，對于提高患者生存率、降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率具有正面意義，但部分患者經(jīng)治療后病灶消除效果并不理想，具有一定局限性［10］。而尼妥珠單抗的使用有望進一步提高IMRT對宮頸癌的治療效果，故本研究特此展開分析。

尼妥珠單抗是首款由我國研制的功能性惡性腫瘤單抗藥物，其在鼻咽癌、宮頸癌等的臨床一線治療中均取得了良好效果，可有效改善癌癥患者惡性腫瘤增殖分化速度，提高其生存率。宮頸癌患者卵巢功能遭到損害時垂體會反饋性的分泌FSH 導(dǎo)致其在血清中的表達水平上升，所以其在血清中的水平變化能夠?qū)颊叽贵w內(nèi)分泌功能以及下丘腦和卵巢功能的狀態(tài)進行評估；而CPR 是人體內(nèi)一種反應(yīng)炎性反應(yīng)狀態(tài)的蛋白質(zhì)，VEGF 是一種多肽類細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)血管新生，促進血管內(nèi)皮細(xì)胞分化、增生及浸潤，在實體瘤的生長及轉(zhuǎn)移上起著重要作用［11-12］。本研究結(jié)果顯示，治療后對照組FSH、CRP、VEGF 水平有所降低，與徐瑩瑩等［13］的研究對應(yīng)，這或是因為IMRT具有照射點劑量與照射范圍均可調(diào)節(jié)的優(yōu)勢，可有效提高放射線對癌病灶的照射準(zhǔn)確率，因此有效抑制了患者癌腫增殖分化進程，改善了FSH、CRP、VEGF 水平。研究結(jié)果還顯示，治療后研究組ORR、DCR 高于對照組，而FSH、CRP、VEGF低于對照組，與陳杰等［14］的研究基本一致。分析其原因，這可能是由于尼妥珠單抗進入人體血液后可與特異性受體相結(jié)合，進而阻斷表皮生長因子與其配體的結(jié)合過程，對惡性腫瘤血管生成過程產(chǎn)生了抑制效果，降低了腫瘤細(xì)胞分化及增殖速度，從而起到了促進癌細(xì)胞凋亡的作用，使得IMRT的治療效果進一步提高。

綜上所述，尼妥珠單抗聯(lián)合IMRT 治療局部晚期宮頸癌的臨床療效良好確切，可有效抑制局部晚期宮頸癌患者癌腫生長，改善患者血液中血管內(nèi)皮生長因子表達水平，且未見嚴(yán)重毒副反應(yīng)，具有較高安全性。