血清AFP、CEA、CA199及PIVKA-Ⅱ聯合檢測在肝癌診斷中的應用價值研究

李仃仃

（曹縣人民醫院檢驗科，山東 菏澤 274400）

肝癌是一種發生于肝臟的惡性腫瘤，具有發病率高、起病隱匿、致死率高等特點，可發生于任何年齡段，已成為威脅我國居民健康的重要疾病[1-2]。肝癌的特點在于早期無明顯的體征及臨床癥狀，隨著疾病的進展，進入中晚期則會引發多種臨床癥狀，但此時多數患者已喪失最佳的手術時機，導致預后不佳，故肝癌的早期診斷尤為重要。血清學指標檢測具有創傷小、經濟性好等特點，且可重復檢測，有利于疾病的早期篩查[3-4]。甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、拮抗劑Ⅱ誘導的蛋白異常凝血酶原（PIVKA- Ⅱ）均是在肝癌發病過程中會出現異常變化的指標，可在一定程度上輔助臨床早期診斷肝癌[5-6]。但肝癌的檢測指標眾多，單一指標檢測在診斷靈敏度、特異度方面有限，聯合檢測的診斷價值值得臨床深入研究。鑒于此，本研究探討了血清AFP、CEA、CA199 及PIVKA- Ⅱ聯合檢測診斷肝癌的臨床價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022 年1 月至12 月我院收治的60 例肝癌患者作為觀察組，另選取同期健康體檢者60 例作為對照組。觀察組中男34 例，女26 例；年齡22 ～80歲，平均年齡（56.96±5.13）歲；體質指數（BMI）18 ～27 kg/m2，平 均BMI（23.57±1.46）kg/m2；腫瘤分期：Ⅰ期13 例，Ⅱ期23 例，Ⅲ期18 例，Ⅳ期6 例。對照組中男35 例，女25 例；年齡23 ～78 歲，平均年 齡（57.19±5.18）歲；BMI18 ～28 kg/m2，平 均BMI（23.62±1.52）kg/m2。兩組的性別、年齡、BMI相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫學倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準

納入標準：（1）觀察組經病理學檢查診斷為肝癌；（2）臨床資料完整；（3）對本研究知情同意。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）患有嚴重的感染性疾病；（3）存在心肺功能衰竭；（4）接受過放化療等治療；（5）肝癌復發。

1.3 方法

所有研究對象均于清晨采集5 mL 空腹靜脈血，以3500 r/min 的轉速離心10 min，獲得血清后置于-20℃冰箱內保存待測。采用全自動化學發光測定儀（生產廠家：安圖實驗儀器鄭州有限公司；型號：AutoLumo A2000 Plus）檢 測 血 清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ水平，檢測方法為化學發光微粒子免疫分析法，試劑使用配套的試劑，所有操作均嚴格按照實驗室要求及試劑盒說明書進行。正常參考范圍：AFP ：≤8.8 ng/mL ；CEA ：＜5 μg/L；CA199 ：＜39 U/mL ；PIVKA- Ⅱ：≤40 mAU/mL。

1.4 觀察指標

（1）比 較 兩 組 的 血 清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ水 平。（2）比 較 觀 察 組 中 不 同 分 期（Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期）肝癌患者的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ水平。（3）繪制ROC 曲線，分析血清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ單獨及聯合檢測診斷肝癌的臨床價值。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件分析數據，計數資料以%表示，用χ2 檢驗；計量資料以±s表示，用t檢驗；繪制ROC 曲線并計算曲線下面積（AUC），AUC ＞0.90 表示診斷效能極高，0.71 ～0.90 表示診斷效能良好，0.50 ～0.70 表示診斷效能較差；P＜0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1 兩組血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ水平的對比

觀察組的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組血清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ水平的對比（± s）

組別 AFP（ng/mL）CEA（μg/L）CA199（U/mL）PIVKA-Ⅱ（mAU/mL）觀察組（n=60）345.24±42.82 42.63±4.38 286.52±28.74 369.52±45.39對照組（n=60）4.85±1.04 2.58±0.37 24.58±3.14 26.85±2.14 t 值 61.557 70.577 70.180 58.413 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 觀察組中不同分期肝癌患者血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ水平的對比

觀察組中，Ⅲ～Ⅳ期肝癌患者的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ水平均高于Ⅰ～Ⅱ期肝癌患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 觀察組中不同分期肝癌患者血清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ水平的對比（± s）

表2 觀察組中不同分期肝癌患者血清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ水平的對比（± s）

組別 AFP（ng/mL）CEA（μg/L）CA199（U/mL）PIVKA-Ⅱ（mAU/mL）Ⅰ～Ⅱ期（n=36）258.74±36.52 20.41±3.42 189.41±20.15 246.52±33.71Ⅲ～Ⅳ期（n=24）425.41±48.96 63.89±5.74 389.85±37.75 474.52±50.35 t 值 15.096 36.781 23.805 21.040 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 診斷價值分析

繪 制ROC 曲 線 分 析 顯 示，血 清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ單獨及聯合檢測診斷肝癌的AUC分別為：0.833、0.808、0.781、0.824、0.934，其中聯合檢測的診斷價值最高。詳見表3、圖1。

圖1 ROC 曲線

表3 診斷價值分析

3 討論

肝癌的病因復雜，臨床認為在病毒性肝炎、肝硬化、遺傳等多種因素的長期影響下，可使肝細胞增殖與凋亡信號失衡，從而發生不受限的異常增生，最終形成腫瘤組織。肝癌的惡性程度高，進展較為迅速，容易發生其他器官轉移，導致多器官功能障礙，縮短患者的生存周期[7-8]。針對肝癌，目前臨床主張早發現、早診斷、早治療。但本病患者早期無明顯癥狀，或僅有消化道癥狀、肝區疼痛等，不易引起重視。而當患者出現明顯的臨床癥狀時，腫瘤多已進入晚期，預后較差。因此，及早診斷對控制肝癌的進展及改善患者的預后具有重要意義。目前，臨床多通過CT、超聲等影像學檢查輔助診斷肝癌，但易受操作人員經驗技術的影響，導致直徑較小的肝癌病灶出現漏診現象，臨床應用有一定的局限性。病理學檢查是當前診斷肝癌的金標準，通過肝穿刺活檢能夠明確肝臟癌變的情況及病理分型，有助于臨床及早開展相關治療工作。但肝穿刺活檢屬于有創性操作，患者的接受度低，不適用于肝癌的早期篩查。

肝癌發生后患者的體內會出現一系列的生理病理變化，使相關指標發生波動。血清學指標檢測操作簡單、出結果快、可重復性強，適用于肝癌的早期篩查。本研究結果顯示，觀察組的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ水平均高于對照組，且觀察組中Ⅲ～Ⅳ期肝癌患者的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ水平均高于Ⅰ～Ⅱ期肝癌患者；繪制ROC 曲線分析顯示，血清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ單獨及聯合檢測診斷肝癌的AUC 分別為：0.833、0.808、0.781、0.824、0.934，其中聯合檢測的診斷價值最高。提示血清AFP、CEA、CA199 及PIVKA- Ⅱ聯合檢測在肝癌的診斷中具有較高的應用價值，可提高診斷的靈敏度、特異度，減少漏診、誤診的發生。分析原因為，AFP 是一種糖蛋白，其分子質量約68 000，該蛋白主要由胎兒肝臟合成，嬰兒出生1 年后AFP 水平會逐漸下降。肝細胞一旦出現癌變，會刺激AFP 基因的表達，使部分肝細胞再次分泌AFP，導致血清AFP 水平升高[9-10]。CEA 屬于廣譜腫瘤標志物，是一種酸性糖蛋白，可以細胞膜結構蛋白的形式存在于腫瘤細胞表面，并進入周圍體液中[11]。CA199 也是腫瘤相關的蛋白質類物質，在肝癌、胰腺癌、膽管癌、胃癌等多種惡性腫瘤發病后CA199 會出現異常變化，可作為臨床早期輔助診斷上述惡性腫瘤及監測患者治療效果的指標。但CA199 在膽汁淤積、膽囊炎等多種良性疾病中也可出現水平異常波動的情況，故單一診斷的特異性較差[12-13]。PIVKA- Ⅱ是一種相對新型的肝癌檢測指標，正常情況下，肝臟組織在維生素K 的作用下可生成凝血酶原，當發生肝癌后，受限于肝功能障礙，會影響維生素K 的循環，引起凝血酶原前體谷氨酸殘基γ 羧化障礙，從而生成大量異常的凝血酶原，導致血清中PIVKA- Ⅱ的水平升高[14-15]。上述血清學指標的變化均與肝癌的發生密切相關，故可作為早期診斷肝癌的重要輔助指標，但單一指標檢測易受到儀器、檢測方法等多種因素的影響，導致檢測結果出現一定程度的誤差。將上述四項血清學指標聯合檢測，可實現優勢互補，最大限度地減少外界因素的干擾，提高臨床診斷肝癌的靈敏度、特異度。

綜上所述，血清AFP、CEA、CA199 及PIVKA-Ⅱ聯合檢測診斷肝癌的價值較高，能夠獲得滿意的靈敏度、特異度，減少漏診、誤診的發生，有助于臨床及早明確診斷并開展針對性治療，應用價值較高。