冠心寧片對攜帶CYP2C19中間代謝型基因伴氯吡格雷抵抗的急性冠脈綜合征患者的影響

李雪源 羅 俊 徐玲英 趙帥宗 張 勤 田才林 鄭繼鋒

阿司匹林聯合硫酸氫氯吡格雷雙聯抗血小板治療已成為急性冠脈綜合征及經皮冠脈介入術（PCI）的標準治療方案，但仍有4%～30%的患者服用常規劑量氯吡格雷后未能獲得充分的抗血小板作用，同一種抗血小板藥物在不同患者可能產生不同抗血小板效應，即為“氯吡格雷抵抗現象”[1]。氯吡格雷代謝相關CYP2C19基因多態性是抗血小板治療反應多樣化的重要內在因素[2]。本文旨在探討冠心寧片對攜帶CYP2C19中間代謝型基因伴氯吡格雷抵抗的急性冠脈綜合征患者的影響。

1 資料與方法

1.1 對象與分組 選取嘉興市第二醫院及平湖市第二人民醫院2018年1月至2020年6月收治的急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）及不穩定型心絞痛（UA）患者62例，均接受PCI治療，根據CYP2C19基因分型檢測結果為CYP2C19中間代謝型基因（CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3），并伴氯吡格雷抵抗，NSTEMI患者均為單支病變，患者及家屬知情同意。排除標準：術前已應用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑，需急診治療的ST段抬高型心肌梗死患者，肝、腎嚴重異常，血液系統疾病、惡性腫瘤，嚴重三支病變導致的缺血性心肌病。隨機將患者分為觀察組與對照組，各31例。

1.2 治療方法 對照組給予口服替格瑞洛片（南京正大天晴制藥有限公司，90 mg/片）90 mg，每日2次；阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司，100 mg/片）100 mg，每日1次。觀察組在對照組基礎上口服冠心寧片（正大青春寶藥業有限公司，0.38 g/片），每次2片，每日3次。兩組均治療6個月后觀察療效。

1.3 觀察指標 ① 血小板聚集率：采用AggRAMTM型血小板聚集儀測定血小板聚集率；② 心功能：應用多普勒超聲診斷儀檢測左室收縮末期內徑（LVESD）、左室舒張末期內徑（LVEDD）和左室射血分數（LVEF）；③ 甘油三酯（TG）及炎癥因子：采用生化分析儀測量TG和超敏-C反應蛋白（hs-CRP）水平，采用酶聯免疫吸附法測定白介素-6（IL-6）水平；④ 觀察心血管主要不良事件及出血事件。

1.4 療效判定標準 顯效：治療后，患者心絞痛等主要癥狀基本消失，心電圖基本恢復正常水平；有效：治療后，患者心絞痛等主要癥狀有所改善，心電圖達到有效標準；無效：治療后，患者心絞痛等主要癥狀無改善，心電圖基本與治療前相同。顯效加有效合計為總有效。

1.5 統計學方法 應用SPSS 26.0統計學軟件分析數據。符合正態分布的計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較（表1） 兩組性別、年齡、BMI、疾病類型、支架植入數目接近，差異無統計學意義。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組治療前后血小板聚集率及心功能比較（表2）治療前兩組血小板聚集率及心功能接近，差異無統計學意義；治療后觀察組血小板聚集率及LVESD、LVEDD水平低于對照組，LVEF水平高于對照組，差異有統計學意義。

表2 兩組治療前后血小板聚集率及心功能比較 （）

表2 兩組治療前后血小板聚集率及心功能比較 （）

組 別例數血小板聚集率（%）LVESD（mm）LVEDD（mm）LVEF（%）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組3174.5±2.249.7±3.046.5±3.240.1±1.560.3±2.153.4±2.343.8±2.354.5±2.7對照組3173.5±2.372.0±5.047.1±2.542.8±2.060.7±2.356.8±2.044.0±2.849.0±2.2 t，P1.75，＞0.0521.29，＜0.010.82，＞0.056.01，＜0.010.72，＞0.056.21，＜0.010.31，＞0.058.79，＜0.01images/BZ_21_431_773_461_822.pngimages/BZ_21_874_771_904_819.pngimages/BZ_21_1327_771_1356_820.pngimages/BZ_21_1781_772_1810_821.png

2.3 兩組治療前后TG及炎癥因子水平比較（表3） 治療前兩組TG、hs-CRP、IL-6水平接近，差異無統計學意義；治療后觀察組TG、hs-CRP、IL-6水平低于對照組，差異有統計學意義。

表3 兩組治療前后TG及炎癥因子水平比較 （）

表3 兩組治療前后TG及炎癥因子水平比較 （）

組 別例數TG（mmol/L）hs-CRP（mg/L）IL-6（mg/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組312.8±0.31.5±0.515.8±2.15.2±1.033.7±2.39.2±1.0對照組312.8±0.32.6±0.616.6±2.39.7±1.634.0±2.516.6±1.5 t，P0，＞0.057.84，＜0.011.43，＞0.0513.28，＜0.010.49，＞0.0522.85，＜0.01images/BZ_21_496_1161_543_1210.pngimages/BZ_21_1063_1164_1110_1213.pngimages/BZ_21_1648_1162_1689_1210.png

2.4 兩組療效比較（表4） 觀察組總有效率（93.5%，29/31）高于對照組（71.0%，22/31），差異有統計學意義（χ2= 5.42，P＜0.05）。

表4 兩組療效比較 [例（%）]

2.5 兩組心血管不良事件及出血事件發生情況比較 觀察組發生心血管不良事件3例（9.7%）：心力衰竭2例，非致死性心肌梗死1例；對照組發生7例（22.6%）：支架內血栓3例，心力衰竭、非致死性心肌梗死各2例。觀察組發生輕微出血2例（6.5%），對照組發生1例（3.2%）。兩組心血管不良事件及出血事件發生率比較，差異無統計學意義（χ2= 1.91、0.35，P＞0.05）。

3 討論

急性冠脈綜合征是由不穩定粥樣硬化斑塊在破裂、糜爛、潰瘍基礎上，誘發血小板聚集合并血栓栓塞導致急性冠脈供氧減少引起[3]。而PCI中球囊擠壓斑塊、支架植入管壁及血管內膜損傷等因素均可促使血小板活化及誘發炎癥因子參與炎癥反應，進而促進血栓的形成[4]。因此，抗血小板活化及抑制炎癥反應是急性冠脈綜合征患者PCI后的診療方案。而氯吡格雷自身并無抗血小板聚集藥理作用，必須通過細胞色素P450活化代謝才能抑制血小板聚集，這一途徑需由CYP2C19基因介導才能完成[5]。既往研究揭示CYP2C19基因多態性會引起細胞色素P450活化代謝失調，從而導致抑制血小板聚集不充分，進而使急性冠脈綜合征PCI后患者支架內血栓等心血管主要不良事件顯著增加[6]。氯吡格雷經腸道吸收后85%～90%直接被酯化為無活性產物，僅10%～15%通過肝細胞CYP代謝成為活性藥物，因此CYP系統，特別是CYP2C19對氯吡格雷活化的作用至關重要[7]。

急性冠脈綜合征屬中醫“胸痹”“胸痛”范疇，病因病機為年老體虛、飲食不當、情志刺激致瘀血內阻、心脈運行失暢、不通則痛，故中醫辨證屬于心血瘀阻證[8]。而冠心寧片由丹參、川芎兩味藥物通過創新提取工藝研制完成，丹參具有養血調血、化瘀通脈功效，而川芎則上行頭目，行氣止痛乃血中補氣之藥。冠心寧片有8種有效抗心肌缺血成分，其中特效成分丹酚酸B、阿魏酸抑制hs-CRP、IL-6等炎癥因子表達的同時，亦有增加冠脈血流、降低血小板聚集、改善血液黏稠性及保護血管內皮的作用[9]。冠心寧片可有效降低心肌耗氧量，提高心臟內膜缺血區域中的血流量，降低血液黏稠度和血脂。

本文結果顯示，冠心寧片對攜帶CYP2C19中間代謝型基因伴氯吡格雷抵抗的急性冠脈綜合征患者臨床療效良好，能降低血小板聚集率，改善心功能，降低TG、hs-CRP、IL-6水平。